幸 鷺 劉成海,2,3△

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院·肝病研究所 (上海， 201203) 2.上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 3.上海中醫(yī)健康服務(wù)協(xié)同創(chuàng)新中心

自身免疫性肝病(ALD)由異常自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性肝膽系統(tǒng)炎癥性疾病，主要包括自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC，既往為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)，和IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-SC)以及同時(shí)兼具2種病變特點(diǎn)的重疊綜合征，如AIH/PBC、AIH/PSC等重疊綜合征。這些疾病雖然發(fā)病部位與機(jī)制不盡相同，但具有相似的臨床表現(xiàn)，如果病情未得到控制，均可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化等終末期肝病，嚴(yán)重威脅患者健康。近年來(lái)，雖然對(duì)這些疾病的認(rèn)識(shí)不斷深入，相應(yīng)診斷治療水平也不斷提高，但是尚存在較多未曾滿(mǎn)足的需求，例如病理機(jī)制有待進(jìn)一步明確，部分自身抗體、生化與病理特征不明顯或特殊類(lèi)型的患者的診斷與鑒別診斷有一定困難[1]。尤其治療上，糖皮質(zhì)激素與熊去氧膽酸[2](UDCA)的使用雖然可使許多患者的癥狀得到緩解，但是存在較多無(wú)明顯應(yīng)答的難治性患者，或癥狀改善不明顯，以及激素長(zhǎng)期使用的副作用，等等。這些局限需要我們充分發(fā)揮中醫(yī)藥經(jīng)驗(yàn)，采用中西醫(yī)結(jié)合治療提高相應(yīng)診療效果。

1 首當(dāng)辨病，明確ALD疾病類(lèi)型與程度，控制病情進(jìn)展

雖然ALD的病因目前尚不明確，但是根據(jù)病理機(jī)制與臨床特征可以分為上述不同類(lèi)型的疾病，其治療與預(yù)后也各不相同。因此，這種類(lèi)型具有“病因”樣的意義，需要盡可能明確，并了解每一種ALD疾病的程度、有無(wú)重疊證與并發(fā)癥等。疾病診斷有賴(lài)血清肝功能指標(biāo)、自身抗體、肝臟影像學(xué)、肝組織學(xué)等綜合判斷。不同疾病尚需考慮其特殊類(lèi)型，例如，根據(jù)血清自身抗體、免疫球蛋白IgG水平、肝組織學(xué)病理及其綜合評(píng)分，普通型AIH的診斷并不困難，但ANA 陰性、或膽汁淤積型、或與PBC重疊、青少年AIH(成人評(píng)分系統(tǒng)[1]不適用)等特殊類(lèi)型AIH的診斷與鑒別診斷較為困難，需要仔細(xì)甄別[3]。同一疾病有不同的發(fā)展階段，即程度分期，這種分期對(duì)于判斷疾病預(yù)后與指導(dǎo)臨床治療均有重要作用。在肝硬化失代償之前，AIH有炎癥活動(dòng)期與靜止期的不同，也有肝硬化與非肝硬化的區(qū)別，PBC有Ⅰ～Ⅳ期的不同程度纖維化，Ⅳ期則已經(jīng)有明顯的肝硬化。在肝硬化失代償期之后，ALD可出現(xiàn)腹水、上消化道出血等不同并發(fā)癥。對(duì)于這些階段分期，除了生化、免疫檢查外，同時(shí)需借助影像學(xué)(B超、CT、MRI等)、胃鏡(判斷是否食管胃靜脈曲張)等進(jìn)行綜合判斷。

雖謂自身免疫性肝病，但自身抗體缺乏特異性，與其他疾病的鑒別診斷是辨病的另一難點(diǎn)與要點(diǎn)。血清學(xué)表現(xiàn)為肝功能異常、肝組織表現(xiàn)為匯管區(qū)炎癥為主病變的臨床疾病很多，除HBV或HCV病毒性肝炎等病因明確的慢性肝病外，尚有不少病因診斷困難的肝病，如藥物性肝損傷、遺傳代謝性疾病等，需要綜合臨床資料仔細(xì)鑒別。例如，具有免疫反應(yīng)特點(diǎn)的藥物性肝損傷與AIH無(wú)論生化、免疫還是肝組織病理特點(diǎn)均可相似[4-5]，肝竇狀核變性(WD)可出現(xiàn)AIH樣臨床與病理表現(xiàn)，則需血清銅藍(lán)蛋白與基因檢測(cè)以茲區(qū)別。PBC[7]主要有匯管區(qū)炎癥與纖維化病變，其門(mén)靜脈高壓出現(xiàn)較早較為明顯，但是特異性門(mén)管區(qū)肝纖維化等也易出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓，肝活檢組織病理在這類(lèi)疾病鑒別診斷有非常重要作用，需積極開(kāi)展。

治療上，需根據(jù)ALD類(lèi)型與程度等，盡早“病因”治療，相應(yīng)指南有標(biāo)準(zhǔn)方案與詳細(xì)論述[2,3,7-9]，不做贅述。需要指出的是：①對(duì)于激素不應(yīng)答或不耐受(明顯副作用)的AIH患者，以及對(duì)UDCA不應(yīng)答的PBC患者，需要調(diào)整二線(xiàn)用藥或聯(lián)合用藥。②對(duì)于已經(jīng)應(yīng)答的患者療程如何？如何停藥？對(duì)于PBC，各指南[2，8]均推薦長(zhǎng)期用藥，如果患者生化與肝組織病理均已經(jīng)明顯緩解，患者還需要繼續(xù)UDCA治療嗎？尚需探討。AIH患者治療應(yīng)答后維持2～3年可以考慮停用激素[3]，最好停藥前行肝組織檢查，明確肝內(nèi)無(wú)炎癥活動(dòng)可停藥。但如果仍有明顯肝纖維化也可以停用激素嗎？由于肝活檢存在抽樣誤差，需要結(jié)合生化與影像檢查綜合判斷。停藥后，也需密切隨訪(fǎng)觀(guān)察，防止停藥后的復(fù)發(fā)。

2 病下分證，以期為要，基本病機(jī)與主要病機(jī)相結(jié)合

“證候”是中醫(yī)學(xué)的核心概念，為疾病過(guò)程中一定階段的病位、病性、病勢(shì)及機(jī)體抗病能力強(qiáng)弱的綜合反映?？梢?jiàn)證候具有疾病階段與病因的屬性特點(diǎn)。中醫(yī)通過(guò)分析患者的癥狀體征、舌脈象等臨床表現(xiàn)，判斷出證候類(lèi)型，進(jìn)而指導(dǎo)臨床遣方用藥。

AIH、PBC、PSC等3種自身免疫性肝病雖然疾病特點(diǎn)與轉(zhuǎn)歸各異，但臨床上均可有乏力、干燥、瘙癢、脅痛、及舌紅少苔等共性表現(xiàn)，均存在脾腎虧虛的證候特點(diǎn)。團(tuán)隊(duì)回顧性收集隨訪(fǎng)超過(guò)1年的103例AILD患者資料(AIH 20例，PBC 45例，AIH/PBC 重疊綜合征38例)，運(yùn)用頻次統(tǒng)計(jì)與數(shù)據(jù)挖掘等方法探討患者中醫(yī)證候及其有效方藥特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)ALD患者中醫(yī)證候以脾腎虧虛(脾氣虧虛證和肝腎陰虛證)最為常見(jiàn)，表現(xiàn)為乏力、兩目干澀、口干或苦、脅肋疼痛等，健脾補(bǔ)腎為主中藥可改善患者癥狀與肝功能，從“方-證-效”相關(guān)聯(lián)的證據(jù)鏈角度說(shuō)明脾腎虧虛是ALD的共性病機(jī)與基本證候，這也是中醫(yī)學(xué)“異病同證”理論的具體應(yīng)用[10]。

但是，中醫(yī)學(xué)從來(lái)都不忽視辨病，而是歷來(lái)重視在“疾病”診斷的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步分辨證型，以“病證結(jié)合”的方式，把握疾病的規(guī)律及患者個(gè)體的特點(diǎn)。漢代張仲景《金匱要略》[11]各篇均以“辨病脈證治”為題，例如“辨黃疸病脈證并治”，凸顯“黃疸”這一主癥的疾病，并以病因進(jìn)一步分類(lèi)為谷疸、酒疸、女勞疸等，提出“濕”與“瘀”等黃疸病共性病機(jī)要素(“黃家所得，從濕得之”、“脾色必黃，瘀熱以行”)。而后病下分證，區(qū)分兼夾血瘀、虛損等證候的不同，并在祛濕活血的基本治法中加減調(diào)整化瘀或補(bǔ)虛藥物，體現(xiàn)了病證結(jié)合的診治策略。ALD若以黃疸為主要表現(xiàn)時(shí)，仍可參照上述診治經(jīng)驗(yàn)。

ALD可診斷為“虛勞”“黃疸”“積聚”等多種中醫(yī)病，這些診斷以主癥為主要依據(jù)，可能存在主癥過(guò)多，難分主次；或主癥過(guò)少，難以辨識(shí)，或癥的特征不清、內(nèi)涵模糊等局限性[12]。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展與社會(huì)進(jìn)步，中醫(yī)臨床實(shí)踐亦多采用了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病診斷，“病證結(jié)合”[13]之“病”，也從中醫(yī)“病”逐漸演變?yōu)槲麽t(yī)“病”，即明確西醫(yī)疾病診斷后，再分辨患者中醫(yī)證候特征。

如何在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病前提下分辨中醫(yī)證候？傳統(tǒng)的審查內(nèi)外、四診合參、辨證求因固然仍是重要方法與途徑。但基于西醫(yī)疾病過(guò)程的分期明確性，中醫(yī)證候的疾病階段與病因?qū)傩蕴攸c(diǎn)，以特定病因疾病的特定階段為依據(jù)，對(duì)應(yīng)歸納分辨其主要中醫(yī)證候，則可起到執(zhí)簡(jiǎn)馭繁，規(guī)范易行的作用。

團(tuán)隊(duì)收集329例PBC患者的四診信息資料，聚類(lèi)分析發(fā)現(xiàn)8種主要證型：脾氣虧虛證、肝腎陰虛證、肝血虛證、肝氣郁結(jié)證等，其中脾氣虧虛證為常見(jiàn)基本證型。將其中88例肝組織活檢分期的PBC患者與中醫(yī)證型進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅳ期PBC均有共性特點(diǎn)——脾氣虧虛證，但Ⅰ期和Ⅱ期多見(jiàn)肝氣郁結(jié)證，Ⅲ期多見(jiàn)肝腎陰虛證，Ⅳ期以肝血虛證為主[14]。這些觀(guān)察充分說(shuō)明：PBC具有共性病機(jī)與基本證候，但不同患者也有其主要證候特點(diǎn)，且與疾病分期相關(guān)。

AIH具有肝內(nèi)炎癥與纖維化程度、疾病輕重程度的不同，但無(wú)論患者是否已到肝硬化，可根據(jù)炎癥活動(dòng)分為活動(dòng)期和靜止期，活動(dòng)期患者肝膽濕熱明顯，而靜止期則多肝腎陰虛。如，王氏[15]認(rèn)為輕度(靜止期)病機(jī)為肝郁脾虛，肝臟體用失調(diào)，而中重度(活動(dòng)期)，病機(jī)則為濕熱內(nèi)蘊(yùn)，瘀毒內(nèi)結(jié)。至于AIH肝纖維化程度與中醫(yī)證候的分期關(guān)系則有待進(jìn)一步探討。

3 增效減副，中西合理結(jié)合治療

中西醫(yī)結(jié)合治療ALD的目的在于提高ALD疾病的療效，減少激素及免疫抑制劑治療的副作用。部分ALD早期患者，病情較輕，潑尼松(對(duì)AIH)、UDCA(對(duì)PBC)的治療應(yīng)答良好，若患者無(wú)明顯癥狀，可暫時(shí)無(wú)需其他方法包括中藥的治療。但是AIH、PBC均存在難治性患者，即采用標(biāo)準(zhǔn)西藥方案后，無(wú)明顯生化學(xué)應(yīng)答與組織學(xué)無(wú)改善；或患者雖有生化應(yīng)答，但肝硬化門(mén)脈高壓改善不明顯甚至進(jìn)展；或乏力干燥等癥狀明顯，影響生活質(zhì)量。而PSC除了IgG4型對(duì)激素應(yīng)答外，目前尚無(wú)特異治療。對(duì)這些患者需要基于以上的病證結(jié)合診斷，積極采取相應(yīng)的中西醫(yī)結(jié)合治療。

首先注意針對(duì)ALD的脾腎虧虛基本證型，采用健脾補(bǔ)腎的共性治療方藥。例如，對(duì)103例ALD 的治療隨訪(fǎng)分析發(fā)現(xiàn)，四君子湯合二至丸加減藥方對(duì)ALD患者癥狀效果改善明顯[10]。也要注意ALD慢性階段肝纖維化共性病理特點(diǎn)，在炎癥、膽汁淤積等基本控制后，可以聯(lián)合或單獨(dú)應(yīng)用抗肝纖維化中藥，如扶正化瘀片等。

其次，根據(jù)疾病的分期證候，中西結(jié)合治療。例如，對(duì)于PBC患者，西藥采用UDCA或加用中小劑量糖皮質(zhì)激素，中藥則在健脾補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上，根據(jù)不同階段的證候特點(diǎn)而加減用藥。在臨床中運(yùn)用健脾補(bǔ)腎方[16]，早期主要加用疏肝理氣之品，如柴胡、陳皮、半夏等，中期主以化瘀活血，如烏藥、五靈脂、延胡索等，后期以補(bǔ)氣養(yǎng)血為要，如當(dāng)歸、人參、龍眼肉[17]，以同病而異治。并針對(duì)Ⅳ期為主后期PBC患者，加用丹參、赤芍、雞血藤等養(yǎng)血活血，形成“膽淤方”，臨床觀(guān)察可改善患者乏力、納差等癥狀，且促進(jìn)肝功能生化指標(biāo)好轉(zhuǎn)，尤以GGT下降顯著，且作用機(jī)制與激活法尼醇X受體1(FXR1)表達(dá)有關(guān)[17，18]。

對(duì)于病情較重的AIH，常在激素開(kāi)始時(shí)，以中藥清熱利濕，滋陰降火，如黃芩、柴胡、玄參等；而在肝功能好轉(zhuǎn)后，以中藥益氣養(yǎng)陰、健脾活血，或扶正化瘀片益精補(bǔ)虛活血化瘀、抗肝纖維化。其他觀(guān)察也有類(lèi)似結(jié)果[19，20]，如馬等[21]針對(duì)早期AIH予以中藥清熱利濕治療，疾病處于靜止期時(shí)，激素維持治療同時(shí)予以補(bǔ)腎健脾，可明顯改善癥狀與肝功能明顯，減輕激素的副作用，中西藥物聯(lián)用具有較好協(xié)同作用。

對(duì)于糖皮質(zhì)激素的副作用，除了庫(kù)欣綜合征、感染、消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松等，也需要注意對(duì)肝臟本身影響的副作用。在對(duì)準(zhǔn)備停用激素的部分AIH 患者進(jìn)行再次肝活檢發(fā)現(xiàn)，雖治療后患者肝功能正常，肝組織炎癥明顯緩解，但卻出現(xiàn)了顯著的肝脂肪變[22]，這可能是糖皮質(zhì)激素影響機(jī)體糖脂代謝、誘發(fā)了非酒精性脂肪肝，需要影像、肝臟脂肪變定量值-受控衰減參數(shù)(CAP)[23]、血清生化等多種檢查隨訪(fǎng)，并積極中醫(yī)藥辨證論治加生活方式干預(yù)。

對(duì)于PSC，中醫(yī)藥相關(guān)觀(guān)察不多。辨證早期以清熱利濕為主，中期以活血化瘀、健脾扶正為主，后期以健脾補(bǔ)腎、活血利水為主；利膽退黃為總的治療原則，以茵陳蒿湯為基礎(chǔ)方加減治療。如張氏等[24]將PSC 分期辨證，早期治以疏肝利膽、清熱祛濕，予車(chē)前子、茵陳、黃芩、龍膽草等，中期以疏肝解郁、活血化瘀，加用桃仁、紅花、川楝子、丹參，晚期則以柔肝軟堅(jiān)、扶正固本為主，加雞內(nèi)金、鱉甲、穿山甲等，疾病分期中醫(yī)治法亦各異。

4 展望與結(jié)語(yǔ)

ALD 基礎(chǔ)研究、診斷與治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，但仍然有許多未曾滿(mǎn)足的臨床需要，尤其是臨床治療。中西醫(yī)結(jié)合對(duì)于ALD疾病的治療研究近年來(lái)有顯著進(jìn)步，但需要更多的規(guī)范臨床研究，以?xún)?yōu)化建立中西醫(yī)結(jié)合治療ALD 的方案與有效藥物等，并闡明中西藥物協(xié)同作用的內(nèi)在機(jī)制，促進(jìn)中西醫(yī)肝病臨床療效的提高與學(xué)科學(xué)術(shù)的發(fā)展。