叢夢迪，叢力寧，張延偉，任嘉梁，李 揚，徐同欣，李 焱

(1.河北省兒童醫(yī)院CT磁共振科，2.放射科，河北 石家莊 050031；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院放射科，廣東 廣州 510006；4.通用電氣藥業(yè)有限公司，北京 100176；5.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院CT磁共振科，河北 石家莊 050010)

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要病因之一[1]。60歲及以上人群非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)發(fā)生率呈上升趨勢。隨著低劑量CT篩查的普及，越來越多早期NSCLC患者被檢出[2]。評估老年(≥60歲)NSCLC患者是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis, LNM)對診斷、制定治療方案及評價預(yù)后具有重要意義[3]。目前超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺組織活檢和胸腔鏡[4]是評價NSCLC伴LNM的主要方法，結(jié)果較準(zhǔn)確，但有創(chuàng)。PET/CT是評估是否存在LNM的最佳方法，但誤診率[5]和假陰性率[6]較高，且檢查費用昂貴[7]。影像組學(xué)可通過改進圖像分析方法而實現(xiàn)非侵入性評估[8-9]，以診斷腫瘤和預(yù)測臨床表型[10]，用于預(yù)測肺癌是否存在LNM較傳統(tǒng)方法具有更高的敏感度和特異度[11-13]。本研究觀察基于增強CT及臨床資料建立的模型預(yù)測臨床ⅠA期NSCLC老年患者LNM的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2016年9月—2018年12月361例臨床診斷ⅠA期NSCLC并接受肺癌根治性切除術(shù)的老年患者，男169例，女192例，年齡60～86歲，平均(66.3±4.7)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理診斷為NSCLC，且LNM狀態(tài)記錄完整；②單發(fā)病灶，最大徑≤3 cm；③年齡≥60歲；④術(shù)前胸部增強CT未發(fā)現(xiàn)LNM。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受放射和(或)化學(xué)治療；②CT檢查與手術(shù)時間間隔>1個月；③無薄層胸部增強CT結(jié)果；④CT顯示存在遠處轉(zhuǎn)移。

1.2 儀器與方法 采用Siemens SOMATOM Definition Flash CT機行胸部CT檢查。掃描參數(shù)：管電壓120 kVp，自動管電流(80～300 mAs)，螺距1.2，矩陣512×512；經(jīng)肘靜脈以流率3 ml/s注入對比劑碘海醇或碘佛醇(300～350 mgI/ml)1.5～2.0 ml/kg體質(zhì)量，延遲90 s后行靜脈期掃描；重建層厚1.0 mm。以標(biāo)準(zhǔn)肺窗(窗寬1 200 HU，窗位-600 HU)和縱隔窗(窗寬350 HU，窗位40 HU)顯示所有圖像。

由2名分別具有5年(A)和10年(B)胸部影像學(xué)診斷經(jīng)驗的主治醫(yī)師共同閱讀術(shù)前CT，測量腫瘤最大徑，評估腫瘤位置、病灶是否存在胸膜牽拉、分葉征、毛刺征、空泡征及淋巴結(jié)狀態(tài)，意見不一致時與另1名具有20年影像學(xué)診斷經(jīng)驗的主任醫(yī)師協(xié)商后決定。將淋巴結(jié)短徑≥10 mm或結(jié)內(nèi)見壞死定義為LNM，淋巴結(jié)短徑<10 mm或結(jié)內(nèi)見脂肪及鈣化為無LNM。術(shù)前根據(jù)最新國際分期標(biāo)準(zhǔn)(第8版)[14]對NSCLC進行分期和TNM分級。

1.3 分割病灶、提取特征和篩選特征 由醫(yī)師A基于增強靜脈期圖像手動或半自動分割病灶ROI，1個月后由醫(yī)師A、B隨機選擇30例勾畫病灶ROI(圖1)，之后提取其影像組學(xué)特征。應(yīng)用零均值化標(biāo)準(zhǔn)對影像組學(xué)特征進行歸一化，而后以Mann-WhitneyU檢驗和單變量方差分析進行特征降維，并以最小絕對收縮選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)法篩選最優(yōu)影像組學(xué)特征[15]。

圖1 于增強靜脈期軸位CT(A)和矢狀位(B)肺窗圖像分割病灶ROI示意圖

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析和模型建立 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料，組間比較采用t檢驗；以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合者，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用R軟件(version 3.6.0)建立模型。評估觀察者內(nèi)及觀察者間提取影像學(xué)特征的一致性，并計算其組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient,ICC)。基于最佳影像組學(xué)特征建立影像組學(xué)邏輯回歸分類模型，并進行驗證。按7∶3比例將全部患者分為訓(xùn)練組(n=253)和測試組(n=108)。采用10次交叉驗證方法針對訓(xùn)練組分析模型的穩(wěn)定性，獲得最佳影像學(xué)預(yù)測模型。分別根據(jù)LNM組與無LNM組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床及影像學(xué)特征建立模型，以ROC曲線評價2種模型預(yù)測訓(xùn)練組與測試組臨床ⅠA期NSCLC老年患者LNM的診斷效能，獲得相應(yīng)的AUC、敏感度和特異度。采用Delong檢驗比較臨床與影像組學(xué)模型的AUC值差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

361例中，術(shù)后病理顯示87例存在LNM(LNM組)，274例無LNM(無LNM組)。

2.1 2組間臨床資料及影像學(xué)特征比較 LNM組與無LNM組間年齡、腫瘤直徑、位置、毛刺征差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，其余特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

2.2 選擇特征及建立模型 于所有病灶中提取396個影像組學(xué)特征，醫(yī)師A、B提取特征的組間及組內(nèi)ICC為0.368～0.938；223個特征ICC>0.8，將其歸一化后采用LASSO法獲得5個最佳影像組學(xué)特征，分別為直方圖特征(Frequency Size、Quantile、skewness)、紋理特征(Cluster Shade)及灰度長度矩陣特征(Long Run Emphasis)；建立影像組學(xué)模型，并以10次交叉驗證方法于訓(xùn)練組中獲得最佳預(yù)測模型。以臨床ⅠA期NSCLC老年患者LNM影響因素建立LNM臨床預(yù)測模型。

2.3 評價模型的預(yù)測效能 ROC曲線結(jié)果顯示，最佳影像組學(xué)模型預(yù)測訓(xùn)練組和測試組LNM的AUC分別為0.816和0.797，均高于臨床模型(0.650和0.686)，見表2、圖2。Delong檢驗結(jié)果顯示，影像組學(xué)模型和臨床模型預(yù)測訓(xùn)練組(D=4.25，P<0.05)和測試組(D=2.17，P=0.03)LNM的AUC差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 2組ⅠA期 NSCLC老年患者臨床及影像學(xué)特征比較

表2 臨床模型及影像組學(xué)模型預(yù)測老年ⅠA期 NSCLC患者LNM的ROC曲線分析結(jié)果

圖2 影像組學(xué)模型和臨床模型預(yù)測老年ⅠA期NSCLC患者LNM的ROC曲線 A.訓(xùn)練組； B.測試組

3 討論

LNM是NSCLC最常見的轉(zhuǎn)移途徑，故為制定診療計劃、預(yù)測患者預(yù)后的重要影響因素。目前診斷NSCLC是否存在LNM的金標(biāo)準(zhǔn)仍是病理活組織檢查。無創(chuàng)且能有效評估NSCLC患者是否存在LNM的檢查方法為臨床所亟需。

本研究結(jié)果顯示，年齡、腫瘤直徑、位置和毛刺征是影響老年臨床ⅠA期NSCLC患者LNM的影響因素。既往研究[16-17]結(jié)果顯示，NSCLC大小與LNM相關(guān)，隨腫瘤直徑增大，LNM占比亦增加；本研究結(jié)果與之相符，且發(fā)現(xiàn)存在毛刺征的NSCLC更易發(fā)生LNM。毛刺征是肺癌病灶周圍呈棘狀或類似毛刺狀突起，僅存在于腫瘤與肺實質(zhì)交界處，是侵襲性和預(yù)后的預(yù)測因素；推測存在毛刺征的NSCLC惡性程度較高，發(fā)生LNM的可能性較大。

影像組學(xué)模型有助于預(yù)測肺癌患者是否存在LNM[11-13]。朱靜等[11]基于100例NSCLC的CT平掃及增強圖像建立影像組學(xué)模型預(yù)測LNM，其AUC值為0.781。ZHONG等[18]采用平掃CT建立影像組學(xué)模型分析492例T1～3 N0M0肺腺癌隱匿性縱隔LNM，AUC值達0.91。本研究針對術(shù)前增強CT顯示縱隔及肺內(nèi)LNM的60歲以上NSCLC患者，樣本量較大，未以術(shù)后病理類型、組織學(xué)分級資料進行術(shù)前預(yù)測；分別建立臨床模型和影像組學(xué)模型以預(yù)測老年臨床ⅠA期NSCLC患者是否存在LNM，后者在訓(xùn)練組和測試組中均表現(xiàn)出良好的診斷效能，其AUC均高于前者。

本組病例中術(shù)前臨床ⅠA期老年NSCLC患者中，24.10%(87/361)術(shù)后病理顯示存在LNM，遠高于既往研究[16-17,19]報道的臨床ⅠA期患者LNM發(fā)生率(7.5%～16.8%)，分析原因如下：①ZHANG等[19]僅觀察了ⅠA期NSCLC患者的縱隔淋巴結(jié)，而本研究將肺內(nèi)及縱隔淋巴結(jié)均列為觀察對象；②KOIKE等[16]及YE等[17]針對的患者術(shù)前均接受PET/CT，術(shù)前診斷ⅠA期NSCLC更為準(zhǔn)確，術(shù)后病理顯示其中LNM占比較低，而本研究患者術(shù)前僅接受增強CT檢查，且年齡均>60歲，LNM比例較高。

綜上所述，基于胸部增強CT的影像組學(xué)模型可用于預(yù)測臨床ⅠA期NSCLC老年患者LNM。本研究的主要局限性：①樣本量相對較小，且為單中心研究；②所獲影像組學(xué)模型用于區(qū)分腺癌與鱗癌、LNM組肺內(nèi)LNM(N1)與縱隔LNM(N2)的效果欠佳；③缺乏與其他影像學(xué)檢查如MRI、PET/CT的對比觀察。