張婷 李田蘭 孟繁軍

[摘要] 目的 探討骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤伴環(huán)形鐵粒幼細胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）的臨床特點、診斷及治療。

方法 回顧1例MDS/MPN-RS-T病人的臨床資料，分析其臨床特點并復習相關文獻。

結果 結合病人的臨床表現(xiàn)及輔助檢查結果，診斷為MDS/MPN-RS-T，給予促造血、輸血、降低鐵過載、免疫抑制劑、去甲基化、降低血小板等治療，病人目前病情穩(wěn)定，繼續(xù)治療中。

結論 外周血、骨髓細胞形態(tài)學和細胞遺傳學等檢查有助于診斷MDS/MPN-RS-T，應用新的藥物治療有望改善病人預后。

[關鍵詞] 骨髓增生異常-骨髓增殖性疾病;貧血，鐵粒幼細胞性;血小板增多;病例報告

[中圖分類號] R733;R551.3

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2021）05-0780-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.164

[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210909.1515.004.html;2021-09-09 17：14：03

SUCCESSFUL TREATMENT OF MDS/MPN-RS-T WITH DECITABINE： A CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW

ZHANG Ting， LI Tianlan， MENG Fanjun

（Department of Hematology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266500， China）

[ABSTRACT] Objective To investigate the clinical features， diagnosis， and treatment of myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasm with ring sideroblasts and thrombocytosis （MDS/MPN-RS-T）.

Methods A retrospective analysis was performed on the clinical data of a MDS/MPN-RS-T patient. The clinical features were analyzed and the relevant literature was reviewed.

Results Based on the clinical manifestations and auxiliary examination results， the patient was diagnosed with MDS/MPN-RS-T. The patient was treated with such therapies as hematopoiesis promotion， blood transfusion， reduction of iron overload， immunosuppressive agents， demethylation， and reduction of platelet count. The patient was currently in stable condition and continued to be treated.

Conclusion Examinations of peripheral blood， bone marrow cell morphology， cytogenetics， etc.， can contribute to the diagnosis of MDS/MPN-RS-T. The application of new medication is expected to improve the prognosis of patients.

[KEY WORDS] myelodysplastic-myeloproliferative diseases; anemia， sideroblastic; thrombocytosis; case reports

骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤伴環(huán)形鐵粒幼細胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）為骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤（MDS/MPN）的一個亞型[1]，具有骨髓增生異常伴環(huán)形鐵粒幼細胞（MDS-RS）的形態(tài)學發(fā)育異常及異常巨核細胞相關的持續(xù)血小板增多的特點。MDS/MPN-RS-T在臨床上屬于少見疾病，發(fā)病率低，容易誤診及漏診，目前尚無統(tǒng)一治療方案。本文對我科收治的1例MDS/MPN-RS-T病人臨床資料進行分析并結合相關文獻復習，探討該病主要的臨床特點、診斷及治療方案。

1 病例報告

病人，男，31歲。因乏力、心慌15 d于2016年1月12日首次就診于我科。既往體健，無特殊藥物服用史。入院體檢：貧血貌，淺表淋巴結未觸及增大，肝脾肋下未觸及。血常規(guī)：血紅蛋白（Hb）67 g/L，平均紅細胞體積（MCV）108 fL，平均血紅蛋白濃度（MCHC）360 g/L，白細胞計數(shù)（WBC）4.1×109/L，中性粒細胞計數(shù)（NEUT）1.89×109/L，網(wǎng)織紅細胞絕對值0.025×1012/L，血小板計數(shù)（PLT）463×109/L（比率1.44%）。肝功能檢查：清蛋白50.1 g/L，乳酸脫氫酶288 U/L。貧血相關檢查示：鐵蛋白529.43 μg/L，維生素B12729.08 pmol/L。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、Coombs試驗、男性腫瘤標記物、抗核抗體、ENA抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體測定、風濕因子、肝病自身抗體、EB病毒DNA定量、巨細胞病毒DNA定量均陰性。胸腹部及盆腔CT檢查均未見異常。骨髓細胞涂片：骨髓增生活躍，紅系增生可，以中、晚幼紅細胞為主，部分幼紅細胞胞核固縮如炭核，嗜堿點彩有核紅細胞偶見，分裂象可見，成熟紅細胞大小不一;鐵染色顯示，細胞外鐵（+），細胞內鐵 76%（4%環(huán)鐵）。骨髓流式細胞術免疫分型：髓系原始細胞1.06%，各群細胞抗原免疫表型未見明顯特殊;染色體46，XY[20]。骨髓活組織病理檢查：骨髓增生極度活躍，紅系比例增高伴巨幼樣變，考慮巨幼細胞性貧血，網(wǎng)狀纖維染色（MF-0級）。綜合分析臨床資料，初步診斷為：大細胞性貧血，骨髓增生異常綜合征不能除外。給予病人口服葉酸、維生素B12等治療后病情好轉出院，并囑病人定期門診監(jiān)測血常規(guī)變化。

出院后病人仍間斷出現(xiàn)乏力、心慌，于2016年3月18日再次就診。復查血常規(guī)顯示：Hb 43 g/L，MCV 93.7 fL，MCHC 341 g/L，WBC 4.51×109/L，NRUT 2.36×109/L，PLT 648×109/L;紅細胞生成素（EPO）54.81 U/L。超聲檢查下肢血管未見明顯異常。骨髓細胞涂片檢查：骨髓增生活躍，粒系各階段比例正常，可見個別雙核粒細胞及Pelger-Huet畸形;紅系各階段比例升高，可見少許類巨變、花瓣及三核紅細胞;紅細胞大小不等，可見大紅細胞;全片共見46個巨核細胞，其中顆粒、產(chǎn)板、裸核巨核細胞分別為21、20、3個，可見雙圓及多圓巨核細胞，血小板未見減少;鐵染色顯示MDS-RS占39%。檢驗診斷：MDS-難治性貧血伴RS增多。骨髓（髂后）活檢：少許骨及骨髓組織，骨髓組織中造血組織與脂肪比例大致正常，造血組織中可見較多小圓細胞，巨核細胞可見。MDS相關基因突變檢測：STEBP1 39.3%，SF3B1 39.1%;BCR/ABL、JAK2V617F、MPL、CALR、PDGFR等基因陰性;FISH檢測：CEP8、EGR1/D5S721、D7S486/CEP7、D20S108均陰性。更正診斷為：MDS/MPN-RS-T。

根據(jù)指南建議，給予環(huán)孢素、促紅細胞生成素、來那度胺、司坦唑醇、地拉羅司等第一階段治療，并輔以輸注紅細胞糾正貧血，住院期間Hb維持在50～60 g/L。2017年6月21日血常規(guī)復查：Hb 55 g/L，MCV 89.7 fL，MCHC 333 g/L，WBC 3.45×109/L，NRUT 2.21×109/L，PLT 600×109/L;鐵蛋白1 400 μg/L。病人經(jīng)以上方案治療1年效果欠佳，血常規(guī)無改善，未脫離輸血，遂更換治療方案。于2017年6月21日開始行第1～6周期地西他濱化療，具體方案為：地西他濱 20 mg/m2 第1～5天，同時輔以每晚口服阿司匹林100 mg。在前6個周期治療過程中，監(jiān)測血常規(guī)Hb波動在50～60 g/L，PLT波動在588×109/L～1 788×109/L，鐵蛋白波動在1 096～1 591 μg/L，需間斷輔以輸注紅細胞糾正貧血。第6周期治療結束后血常規(guī)復查：Hb 87 g/L，WBC 3.83×109/L，NRUT 2.79×109/L，PLT 675×109/L;鐵蛋白693 μg/L。提示病人Hb緩慢上升，并且擺脫輸血依賴。于2018年1月23日開始行第7～8周期地西他濱化療，具體方案同上。第8周期化療結束后血常規(guī)復查：Hb 99 g/L，WBC 7.07×109/L，NRUT 4.00×109/L，PLT 870×109/L。超聲復查下肢血管未見明顯異常。骨髓細胞涂片復查：骨髓增生活躍，粒系增生活躍，原始粒細胞1%，紅系細胞形態(tài)大致正常，全片共見產(chǎn)板型巨核細胞2個，片尾可見血小板聚集、成堆分布。骨髓活檢：骨髓增生極度活躍（>90%），粒紅比例減小;髓系幼稚階段細胞多見，紅系各階段細胞可見（以中晚幼紅細胞為主）;巨核細胞易見，部分為胞體小、分葉少的巨核細胞;纖維組織增生，網(wǎng)狀纖維染色（MF-2級）。免疫分型：骨髓中原始及幼稚細胞占4.9%，CD34部分陽性，CD10-、CD19-、CD13+、CD38+、HLA-DR+、CD117+;染色體正常核型。提示病人治療有效，繼續(xù)于2018年4月16日—8月8日行第9～12周期地西他濱化療，具體方案同上。第12周期化療結束后血常規(guī)復查：Hb 99 g/L，WBC 5.62×109/L，NRUT 3.10×109/L，PLT 565×109/L。骨髓細胞涂片復查：骨髓增生減低，粒系增生活躍，原始粒細胞占2.0%，紅系增生活躍，畸形紅細胞易見，全片共見巨核細胞11個，血小板成堆可見。免疫分型：原早細胞占3.8%，主要表達CD13，部分表達CD34、HLA-DR、CD11b。鐵蛋白波動在279.5～412.4 μg/L。提示以上方法治療有效，繼續(xù)于2018年9月21日開始行第13～18周期地西他濱化療，具體方案同上。第18周期化療結束后血常規(guī)復查：Hb 99 g/L，WBC 6.24×109/L，NRUT 3.62×109/L，PLT 623×109/L;鐵蛋白300.1 μg/L。骨髓細胞涂片復查：骨髓增生活躍，粒系增生活躍，紅系增生明顯活躍，全片共見巨核細胞2個，血小板小堆易見。免疫分型： CD117+早幼粒細胞占2.9%，粒系比例降低，SSL降低，有核紅細胞比例升高。鐵蛋白波動在300～400 μg/L。提示病人目前治療有效，后繼續(xù)給予地西他濱治療，每4～6周1次，共22個療程。第22周期化療結束后血常規(guī)復查：Hb 97 g/L，WBC 4.74×109/L，NRUT 2.88×109/L，PLT 499×109/L。病人目前病情穩(wěn)定，繼續(xù)治療中。

2 討? 論

2008年，WHO髓系腫瘤分類[2]將MDS/MPN-RS-T命名為難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細胞和血小板增多，并作為骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤不能分類型（MDS/MPN-U）中一個暫定類型，2016年將其正式歸為MDS/MPN中的一個亞型[1]。該病病人發(fā)病年齡通常為71～75歲，大約80%的病人檢測不到克隆性細胞遺傳學異常。該病的診斷標準為：具有MDS和MPN特征;血小板≥450×109/L;MDS-RS≥15%;無MDS或MPN的既往病史;不存在BCR-ABL1的融合基因，無PDGFRA、PDGFRB、FGFR1、PCM1-JAK2基因重排，無t（3;3）（q21q26），inv（3）（q21q26）或del（5q）;SF3B1突變陽性[3]。

MDS/MPN-RS-T病人中發(fā)現(xiàn)有≥80%的SF3B1突變，還表現(xiàn)出JAK2V617F、ASXL1、DNMT3A、SETBP1和TET2突變[3]。最近的一項歐洲研究（n=92）中，在MDS/MPN-RS-T病人中檢測到的基因突變包括：剪接體成分——SF3B1 90.0%，SRSF2 6.7%，U2AF1 5.3%，ZRSR2 2.7%;信號通路——JAK2V617F 57.0%，MPL 2.7%，CBL 4.0%;表觀遺傳調節(jié)劑——ASXL1 15.0%，TET2 25.0%，EZ2 7.0%，DNMT3A 15.0%，IDH2 4.0%;轉錄調節(jié)因子——ETV6 2.7%，RUNX1 1.3%;大約50%的病人同時攜帶SF3B1和JAK2V617F突變[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)，有94%的MDS/MPN-RS-T病人基因具有≥1的突變[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，SF3B1基因突變與MDS-RS的形成有關，并且其等位基因負荷通常與環(huán)狀鐵粒母細胞的百分比相關;而JAK2V617F與血小板計數(shù)相關，在臨床中遇到難以糾正的貧血及MDS-RS增多病人時，建議同時檢查SF3B1與JAK2V617F突變，以明確疾病的診斷[6-7]。BROSUS等[5]研究發(fā)現(xiàn)，具有SF3B1突變的MDS/MPN-RS-T病人的中 位生存期長于非SF3B1突變病人，并且JAK2V617F和SF3B1突變是改善預后的獨立因素;貧血和異常核型往往提示預后不良。此外，MDS/MPN-RS-T病人生存率不受JAK2V617F突變狀態(tài)或較高的PLT（>600×109/L）的影響[8]。年輕病人以及JAK2V617F和SF3B1突變的存在是MDS/MPN-RS-T獲得較好的總體生存的預測因素[9]?？傊?，MDS/MPN-RS-T的疾病預后優(yōu)于MDS-RS，但不如原發(fā)性血小板增多癥（ET），且其白血病轉化風險較低[3]。

目前，MDS/MPN-RS-T尚無統(tǒng)一的治療方案，治療多為個體化，該病的治療經(jīng)驗通常是從MDS-RS及ET中獲得的，而前兩種疾病的主要特征有難治性貧血、鐵過載及血小板增多。根據(jù)2019年指南，對該病的治療應包括貧血及血小板增多的管理兩部分[3]。本例病人的臨床治療符合指南規(guī)范。①貧血治療：病人EPO<500 U/L，予以環(huán)孢素、促紅細胞生成素、來那度胺、烏苯美司、司坦唑醇等刺激造血、調節(jié)免疫，血常規(guī)監(jiān)測提示病人對該治療方案耐受較差，且不能擺脫輸血依賴帶來的鐵過載的問題。根據(jù)指南推薦，可給予去甲基化治療、嘗試新型藥物或異基因造血干細胞移植治療[3]，考慮到病人經(jīng)濟情況，給予地西他濱20 mg/m2 第1～5天方案化療，6個周期后病情評估示病人Hb逐步上升并且擺脫輸血依賴，截至目前病人已應用22個周期，治療過程中監(jiān)測鐵蛋白逐步下降，骨髓中紅系增生逐漸正常，提示治療有效。②血小板增多管理：血小板增多可帶來高血栓的風險。本文病人起始治療時的血小板水平<1 000×109/L，且年齡<60歲，根據(jù)指南推薦[3]，可給予阿司匹林治療，或對部分JAK2V617F陰性且無血栓形成危險因素的病人進行觀察。本例病人雖JAK2V617F陰性，但考慮到血小板水平較高，為避免出現(xiàn)血栓的并發(fā)癥，給予病人阿司匹林100 mg睡前服用，在治療過程中定期復查下肢血管超聲未見血栓出現(xiàn)，血常規(guī)監(jiān)測示地西他濱治療早期血小板水平較治療前升高，后逐漸降低并穩(wěn)定在（400～500）×109/L。有研究顯示，地西他濱治療早期出現(xiàn)血小板升高可能與地西他濱誘導巨核細胞分化成熟、促進血小板釋放等有關，同時良好的血小板反應預示更長的生存時間[10]。還有研究建議，在MDS/MPN-RS-T中對血小板增多的治療可遵循ET，根據(jù)年齡>60歲或血栓形成史將病人分為低危（兩種風險因素均無）和高危（存在任何一種或兩種風險因素），低危病人應考慮使用小劑量阿司匹林（81～100 mg）;高危病人除抗血小板治療外，還可應用細胞減少療法，選用羥基脲、干擾素-α或馬利蘭等，但有可能同時引起紅細胞減少。病人若對阿司匹林不耐受時可換用氯吡格雷等[8]。目前，正在研究的MDS/MPN-RS-T治療新型藥物包括Tipifarnib、Sonidegib、sotatercept、luspatercept以及imetelstat等，有一些病例報道支持應用來那度胺[8]。但缺乏循證證據(jù)，需要大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)。

綜上所述，對于MDS/MPN-RS-T的診斷需要全面評估外周血、骨髓細胞形態(tài)學和細胞遺傳學等檢查結果，病人常合并SF3B1與JAK2V617F基因突變，診斷明確后治療主要包括貧血及血小板增多的管理兩部分。本例病人下一步治療繼續(xù)應用目前去甲基化治療方案還是選擇異基因造血干細胞移植，需要慎重考慮。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）