劉佳,程剛
重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,重慶 400042
肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一,5年生存率僅為18%。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌的85%以上,15%~20%的患者為早期(TNM)。根治性手術(shù)(肺葉切除術(shù)+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃)是臨床Ⅰ期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,但由于拒絕手術(shù)或高齡、心肺功能差等原因,近25%的患者不能行肺葉或全肺切除術(shù)。局部肺葉切除術(shù)(楔形切除術(shù)或肺段切除術(shù))和立體定向放療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)可供早期NSCLC患者選擇。隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移指術(shù)前CT、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(position emission tomography,PET)/CT檢查肺門及縱隔均無可疑淋巴結(jié),但術(shù)后活檢證實(shí)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,是臨床早期NSCLC患者手術(shù)和SBRT局部復(fù)發(fā)的重要因素,預(yù)示著較差的預(yù)后。因此,術(shù)前準(zhǔn)確評估是否存在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對治療策略的選擇至關(guān)重要。PET/CT可以反映腫瘤病灶的解剖結(jié)構(gòu)和代謝情況,能夠用于區(qū)分淋巴結(jié)的良惡性。本文就PET/CT在NSCLC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷中的進(jìn)展進(jìn)行綜述。
近年來,根治性手術(shù)是早期NSCLC的常用術(shù)式。目前越來越多的淋巴結(jié)陰性NSCLC通過葉下切除術(shù)和選擇性淋巴結(jié)清掃來治療,該治療方法在切除全部腫瘤的同時(shí)保留了更多的正常肺組織,明顯降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。一項(xiàng)研究表明,早期NSCLC的肺段切除與肺葉切除比較,在預(yù)后方面無明顯差異,但若存在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,則必須進(jìn)行根治性手術(shù)。因此,治療策略的選擇依賴于對早期NSCLC分期的準(zhǔn)確評估。部分外科醫(yī)師通過術(shù)中冰凍切片檢查所有特異性縱隔淋巴結(jié)來明確最終分期,但這在臨床上難以實(shí)現(xiàn)。早期NSCLC的N分期同時(shí)也是內(nèi)科腫瘤實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化治療的重點(diǎn)。但由于少數(shù)隱匿性淋巴結(jié)未被檢出,會錯(cuò)誤地將臨床分期劃分為早期,導(dǎo)致這部分患者的治療被延誤。
目前,淋巴結(jié)分期診斷通過侵入性和非侵入性方法進(jìn)行,侵入性方法主要包括縱隔鏡檢查和支氣管超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管穿刺,這兩種方法通常在非侵入性分期(包括CT和PET/CT)檢查結(jié)果后進(jìn)行。盡管侵入性方法一直是縱隔淋巴結(jié)診斷的金標(biāo)準(zhǔn),但也存在患者不適、費(fèi)用高和并發(fā)癥多的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),具有一定的局限性。在非侵入性檢查中,與其他影像學(xué)檢查技術(shù)相比,PET/CT在診斷NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有明顯優(yōu)勢。若術(shù)前能夠準(zhǔn)確預(yù)測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,早期NSCLC患者可以直接選擇局部肺葉切除術(shù),從而減少甚至避免侵入性淋巴結(jié)檢查。同時(shí),可對行SBRT等局部治療的患者進(jìn)行臨床分期,篩選出隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高?;颊哌M(jìn)行精準(zhǔn)治療,保證最終療效。因此,準(zhǔn)確預(yù)測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于患者選擇個(gè)體化的治療策略至關(guān)重要。
n
=100)和SUV≥2.6組(n
=184),結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩組患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為1.0%和12.5%;此外,該研究分析了另外151例符合相同納入標(biāo)準(zhǔn)的患者,分為SUV<2.6組(n
=50)和 SUV≥2.6組(n
=101),也得到相似的結(jié)論,隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為4.0%和11.9%,證實(shí)原發(fā)灶SUV是隱匿性N期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。原發(fā)灶SUV較大時(shí),即使PET/CT圖像上未見明確的淋巴結(jié)受累表現(xiàn),最終的術(shù)后病理也會存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了原發(fā)灶SUV在預(yù)測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的價(jià)值,但截?cái)嘀蹈鞑幌嗤赡苁且驗(yàn)椴±硌芯款愋筒煌蚑NM分期不一致等。同時(shí),SUV受到諸如F-氟代脫氧葡萄糖(F-fluorodeoxyglucose,F(xiàn)-FDG)注射劑量、血糖水平、采集時(shí)間間隔等多種因素的影響。為消除這些差異,部分學(xué)者還嘗試應(yīng)用比值的方式來判斷PET/CT在預(yù)測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的價(jià)值。Shi等回顧性分析124例N期NSCLC患者的腫瘤原發(fā)灶PET/CT參數(shù)及臨床資料,所有患者術(shù)前均行PET/CT檢查,術(shù)后19例患者病理診斷為隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。通過測量得出原發(fā)腫瘤的SUV、平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值(mean standard up take value,SUV)、腫瘤代謝體積(metabolic tumour volume,MTV)、糖酵解總量(total lesion glycolysis,TLG)及標(biāo)準(zhǔn)化攝取比(standardized uptake ratio,SUR),SUR分別由腫瘤SUV除以血液SUV(BSUR)或肝臟SUV(L-SUR)得出。在單因素分析中,所有的PET參數(shù)與隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),LSUR受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線的曲線下面積(area under the curve,AUC)、靈敏度和陰性預(yù)測值在所有PET參數(shù)中最高(分別為0.778、94.7%和98.4%)。多因素分析結(jié)果顯示,L-SUR是預(yù)測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,L-SUR對隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效果優(yōu)于其他PET參數(shù)。由此可見,比值法對隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值較好,雖然其具體效果還需要在臨床上進(jìn)一步驗(yàn)證,但無疑為今后的研究提供了方向。
隨著圖像分析圖像軟件的發(fā)展,臨床可以更加快速、準(zhǔn)確獲得容積參數(shù)。一些學(xué)者開始探索MTV和代表腫瘤負(fù)荷的TLG對隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值。MTV是既定SUV范圍內(nèi)的全部像素的體積,其以腫瘤大小為基礎(chǔ),能夠更準(zhǔn)確地評估腫瘤負(fù)荷。SUV代表了腫瘤葡萄糖代謝平均水平,TLG是MTV和SUV的乘積,TLG同時(shí)反映了腫瘤的代謝體積和葡萄糖代謝水平。眾所周知,SUV僅能代表病灶攝取示蹤劑最高部分的單一體素的代謝水平。理論上講,反映腫瘤整體代謝水平的容積參數(shù)在反映腫瘤信息方面更具優(yōu)勢。Park等探討直徑<3 cm的周圍型NSCLC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素,多因素分析結(jié)果顯示,MTV是隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而TLG則不是;且MTV一致性指數(shù)為0.763,略高于SUV,是更好的預(yù)測指標(biāo)。還有學(xué)者回顧性分析215例臨床分期為TNM期的NSCLC患者,證實(shí)腺癌與鱗狀細(xì)胞癌患者在MTV、TLG方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但MTV是腺癌患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子,MTV、TLG則不是鱗狀細(xì)胞癌患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子,這可能與不同的組織學(xué)特征和生物學(xué)行為決定了不同的代謝特征有關(guān)。
目前,MTV的測量方法還存在著較大爭議,尚沒有統(tǒng)一的分割方法。但MTV能較SUV反映更多的腫瘤代謝信息,彌補(bǔ)SUV的不足。多項(xiàng)研究表明,TLG關(guān)系著NSCLC的預(yù)后,但目前TLG并不能很好地預(yù)測NSCLC的隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。這可能與SUV受到多種因素的影響,而TLG是基于SUV所獲得的數(shù)據(jù),在一定程度上也受到SUV的影響,可能是TLG的局限。Ouyang等引入一個(gè)新的指標(biāo)——TLG,該指標(biāo)是標(biāo)準(zhǔn)化后的TLG,其計(jì)算公式為TLG=MTV×(腫瘤SUV/血液SUV)。在預(yù)測臨床N期肺腺癌隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí),TLG的AUC最大,與其他PET參數(shù)相比,是最有力的預(yù)測因素。但標(biāo)準(zhǔn)化后的TLG在NSCLC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的價(jià)值仍需大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。
腫瘤內(nèi)異質(zhì)性是惡性腫瘤的一個(gè)普遍而重要的特征,代表腫瘤細(xì)胞亞群的共存,表現(xiàn)為不同腫瘤細(xì)胞的生長速度、侵襲能力和藥物敏感性不同。因此,腫瘤異質(zhì)性對實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)診治至關(guān)重要。在PET/CT掃描時(shí),腫瘤代謝異質(zhì)因子(heterogeneity factor,HF)可以用來表示腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。通過線性回歸求出每個(gè)腫瘤原發(fā)灶SUV40%~80%的體積閾值函數(shù)的導(dǎo)數(shù)(dV/dT)來計(jì)算,其導(dǎo)數(shù)的絕對值為HF值。Ouyang等通過單因素和多因素分析215例臨床分期為TNM期的NSCLC患者的病歷資料,結(jié)果顯示,肺腺癌與肺鱗癌患者的HF有明顯差異,且HF是肺鱗癌患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最有力的預(yù)測因子。肺鱗癌患者HF的陰性預(yù)測值、靈敏度和特異度分別為97.1%、88.9%和61.1%。這些結(jié)果均表明,HF對預(yù)測肺鱗癌患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有潛在的臨床價(jià)值。但PET掃描上的瘤內(nèi)代謝異質(zhì)性可以用多種方法表示,如紋理特征、均勻密度和累積的橢圓固體數(shù)學(xué)模型SUV體積直方圖,尋找一種高度可行和可重復(fù)性的方法來獲得代表瘤內(nèi)代謝異質(zhì)性的異質(zhì)性參數(shù)是有必要的。目前,HF在預(yù)測NSCLC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的研究尚少,有待大樣本研究證實(shí)其臨床價(jià)值。
vs
66.7%),而F-FDG靈敏度略占優(yōu)勢(87.5%vs
75.0%)。表明Ga-Alfatide Ⅱ診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度較低,F(xiàn)-FDG更適用于NSCLC患者的分期和治療監(jiān)測。P
值很接近0.05,因此,TLG的預(yù)測價(jià)值尚有待大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。此外,Park等通過測量139例直徑<3 cm的NSCLC患者原發(fā)灶的SUV、MTV、TLG,所有患者均接受了手術(shù)切除和縱隔淋巴結(jié)清掃,首次分析得出,SUV和基于原發(fā)病灶的體積代謝參數(shù)是小尺寸周圍NSCLC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素,且MTV比其他PET參數(shù)具有更好的預(yù)測效能。但MTV等體積參數(shù)有一個(gè)明顯的局限性,盡管該研究中有40例MTV和TLG為0的患者未出現(xiàn)隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,但以截?cái)嘀涤?jì)算的體積代謝參數(shù)可能會漏診SUV較低的患者。還有一項(xiàng)針對855例經(jīng)病理證實(shí)的NSCLC(病灶直徑≤3.0 cm)患者的回顧性研究,比較術(shù)前F-FDG PET/CT和胸部CT對患者淋巴結(jié)、胸內(nèi)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷性能,分析得出,PET/CT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度(44.0%vs
12.0%)明顯高于術(shù)前單獨(dú)胸部CT,但特異度(81.5%vs
97.5%)和準(zhǔn)確度(79.9%vs
93.9%)較胸部CT低(P
<0.05),表明PET/CT在術(shù)前檢測病灶直徑≤3.0 cm的亞實(shí)性NSCLC患者的淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面的效能有限,不能準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)任何胸內(nèi)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,這可能與腫瘤體積較小時(shí)轉(zhuǎn)移率低、假陽性率較高有關(guān)。隨著PET/CT硬件設(shè)備的改善,PET顯像靈敏度、空間分辨率明顯提高,影像組學(xué)在分析PET圖像紋理中的價(jià)值也不斷提高?;贔-FDG PET/CT影像組學(xué)成為近年來腫瘤影像學(xué)一個(gè)熱門的研究領(lǐng)域。影像組學(xué)從醫(yī)學(xué)圖像中獲取大量有意義的定量特征,如代謝特征、紋理特征等,由于其非侵入性和捕捉基于3D圖像異質(zhì)性的能力,能更加準(zhǔn)確地判斷病灶的性質(zhì)。有學(xué)者對PET/CT檢測并經(jīng)病理活檢證實(shí)的336枚淋巴結(jié)進(jìn)行紋理分析,結(jié)果表明峰度、能量及熵等紋理參數(shù)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組存在明顯差異。這表明,紋理特征可以作為SUV值的補(bǔ)充,有助于更準(zhǔn)確地判定隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,從而有利于提高NSCLC縱隔淋巴結(jié)分期的準(zhǔn)確性。
PET/CT影像組學(xué)的研究目前仍然處于起步階段,受到多因素影響,在獲取特征、診斷等方面有待統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),還面臨著諸多技術(shù)挑戰(zhàn),PET/CT紋理分析在預(yù)測NSCLC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用還需要進(jìn)行大量的研究。
內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活檢技術(shù)(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy,EUS-FNA)和支氣管鏡超聲引導(dǎo)針吸活檢術(shù)(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration,EBUS-TBNA)在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行操作,保證了其安全性、準(zhǔn)確度、靈敏度,通過兩種穿刺技術(shù)相結(jié)合,縱隔內(nèi)絕大多數(shù)淋巴結(jié)均可得到取檢。Hegde等對161例術(shù)前CT和PET/CT均顯示縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性,且病理結(jié)果明確為NSCLC的患者的416個(gè)淋巴結(jié)行EBUS-TBNA和EUS-FNA聯(lián)合檢查,結(jié)果發(fā)現(xiàn),有21例存在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其中6例(28.57%)有隱匿性N期受累,13例(61.90%)有隱匿性N期受累。但因取材的數(shù)量受到限制以及可能取不到的微小轉(zhuǎn)移灶,其假陰性率較高。對于可切除的NSCLC患者,在PET/CT上懷疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí),指南建議在超聲內(nèi)鏡檢查結(jié)果為陰性后行縱隔鏡幫助診斷。Dooms等的一項(xiàng)前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn),100例PET/CT與EBUS檢查結(jié)果顯示為cN期的患者中,24例診斷為N期。僅用超聲內(nèi)鏡檢查侵襲性縱隔淋巴結(jié)分期的靈敏度為38%,加上縱隔鏡檢查后靈敏度可提高至73%,陰性預(yù)測值分別為81%和91%。該研究結(jié)果顯示,單純的PET/CT與超聲內(nèi)鏡檢查對cN期肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測靈敏度不能令人滿意,而聯(lián)合確診性縱隔鏡檢查有利于發(fā)現(xiàn)隱匿性縱隔淋巴結(jié)(N期)受累。
隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高,存在高危因素的NSCLC患者在治療前的分期過程中,即使PET/CT顯示縱隔淋巴結(jié)陰性,也應(yīng)考慮聯(lián)合超聲內(nèi)鏡甚至縱隔鏡對隱匿性淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移進(jìn)行探查分期。
綜上所述,對早期NSCLC進(jìn)行準(zhǔn)確N分期有重要價(jià)值,不僅決定著患者的治療方案,還關(guān)系著患者的預(yù)后。評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有侵入性和非侵入性手段,前者比較準(zhǔn)確,但有可能造成氣胸、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥。隨著PET/CT的不斷發(fā)展,其在診斷NSCLC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的價(jià)值日益凸顯。原發(fā)灶的SUV是預(yù)測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可靠指標(biāo)?;赑ET/CT的容積參數(shù)、HF、紋理分析、EBUS-TBNA及EUS-FNA等有創(chuàng)檢查、新的示蹤劑均對隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷有重要意義,但TLG、HF的診斷價(jià)值還有待進(jìn)一步挖掘,且基于體積參數(shù)的評估有可能漏診原發(fā)灶最大徑≤3.0 cm的NSCLC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。深入探究F-FDG PET/CT紋理分析對NSCLC不同病理類型、不同T分期隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值以及技術(shù)因素對紋理參數(shù)測量的影響是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的必經(jīng)之路。