丁翔云，楊永明，丁影，張新

[廣東省深圳平樂骨傷科醫(yī)院（坪山區(qū)中醫(yī)院），廣東深圳518122]

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（Postherpetic neuralgia，PHN）通常是指帶狀皰疹（Herpes zoster，HZ）皮損消退后持續(xù)或間斷的神經(jīng)病理性疼痛≥1個月，其在HZ患者中的發(fā)生概率為9%～34%，而60～70歲以上HZ患者發(fā)生PHN的概率分別高達65%或75%[1-2]。PHN因其長時間頑固性疼痛、伴隨較嚴重的睡眠和情感障礙、以及治療相對棘手等特點，嚴重影響著患者的生活質(zhì)量，這與PHN復雜多樣的發(fā)病機制密切相關(guān)，而對此問題的深入研究又是開展有效治療的前提。

現(xiàn)代醫(yī)學表明，機體外周及中樞敏化和交感神經(jīng)功能（主要是指神經(jīng)興奮性）異常是PHN發(fā)生的主要機制[3]；經(jīng)由神經(jīng)興奮性持續(xù)或異常增高引起的頑固性疼痛與多種異常高表達的炎性因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-6及 IL-1β有關(guān)，亦與疼痛相關(guān)神經(jīng)肽如血清P物質(zhì)（SP）、β-內(nèi)啡肽（EP）及降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）有關(guān)[4-5]。而傳統(tǒng)中醫(yī)學將PHN和HZ均歸屬于“蛇串瘡”的范疇[6]。中醫(yī)基于針灸的綜合療法也能較好緩解PHN疼痛癥狀，但關(guān)于中醫(yī)刺絡(luò)拔罐聯(lián)合鈣離子通道調(diào)節(jié)劑對中重度PHN患者是否有效、安全性如何、以及對血清疼痛相關(guān)神經(jīng)肽與炎性因子的影響怎樣，目前尚未見報道，本研究對此問題進行了初探，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年10月—2019年10月間于我院門診或住院部就診的中重度PHN患者115例，納入PHN患者均需滿足以下條件：①PHN診斷標準符合《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識》[3]相關(guān)規(guī)定；②視覺模擬量表（Visual analogue scale，VAS）評分≥4分；③年齡≥50歲。當PHN患者同時合并以下任一情況時予以排除：①有重要臟器如心、肝、腎等功能嚴重障礙，合并有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)疾??；②因其他疾病需長期服用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑；③妊娠或哺乳期；④對加巴噴丁膠囊過敏，對針刺與拔罐治療抵抗或出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)而不耐受；⑤疼痛發(fā)生在刺絡(luò)拔罐治療不易進行的部位如頭面部和會陰部等。本研究已通過我院醫(yī)學倫理委員會倫理審查，在具體實施前均告知患者相關(guān)事宜并簽署知情同意書。

根據(jù)計算機生成的隨機數(shù)字表將PHN患者分成2組，試驗組共57例，男25例，女32例，平均年齡（59.33±6.25）歲，平均病程（3.71±0.49）個月，分別有16例與25例合并糖尿病與高血壓病，疼痛發(fā)生在軀干與四肢者分別有35例與22例，VAS評分為中度與重度疼痛者分別占21例與36例；對照組共58例，男 27例，女 31例，平均年齡（62.45±9.23）歲，平均病程（3.49±0.63）個月，分別有18例與24例合并糖尿病與高血壓病，疼痛發(fā)生在軀干與四肢者分別有34例與24例，VAS評分為中度與重度疼痛者分別占23例與35例。分別比較2組患者在性別、年齡、疼痛部位與疼痛程度等資料，發(fā)現(xiàn)差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），有可比性。

1.2 治療 對照組口服江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的加巴噴丁膠囊（起始0.3 g/d頓服，根據(jù)病情可逐漸調(diào)整劑量至1.8 g/d，分次口服）。試驗組在對照組用藥基礎(chǔ)上再給予刺絡(luò)拔罐治療，具體操作如下：首先“辨癥”選擇局部阿是穴、夾脊穴或肝膽經(jīng)穴為治療穴位，并充分暴露疼痛皮節(jié)，碘伏徹底消毒患處及相應(yīng)穴位和梅花針，張緊患處皮膚后用針尖快速（70～100次/min）叩刺相應(yīng)穴位（患者感到輕微疼痛或觀察到隱隱出血即可），而后在叩刺部位進行拔罐（以能吸出小血滴為佳），起罐后用無菌干棉球擦拭干凈并囑咐患者保持叩刺處清潔，治療頻率為2～3次/周。2組患者均給予常規(guī)的神經(jīng)營養(yǎng)制劑治療（甲鈷銨膠囊0.5 mg/次，3次/d）。

1.3 臨床療效評價及安全性評估 2組患者均在治療前及治療4周后采用VAS評估疼痛程度，0分與1～3分、4～6分、7～10分分別表示患者自覺無痛與疼痛為輕度（不影響生活及睡眠）、中度（影響睡眠）、重度（劇烈疼痛導致無法入眠）。根據(jù)治療后VAS評分下降程度判定治療措施的綜合療效，可分4個等級，分別為痊愈（治療后VAS為0分）、顯效（VAS下降>3分）、好轉(zhuǎn)（VAS下降1～2分）及無效（VAS下降<1分）?？傮w痊愈率=痊愈例數(shù)/總病例數(shù)×100%，顯著有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。同時，觀察或隨訪2組患者服藥及刺絡(luò)拔罐治療期間所出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并記錄其發(fā)生的時間與頻次，評估與藥物或刺絡(luò)拔罐治療的關(guān)聯(lián)性。

1.4 血液學檢測指標 2組患者在入組時及4周治療結(jié)束時均在空腹狀態(tài)下抽取靜脈血10 mL，400 r/min、離心半徑10 cm、離心10 min。留取血清并分裝凍存于-80℃冰箱，待檢。參考相關(guān)酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒說明書提供的實驗步驟，進行TNF-α、IL-6及IL-1β等炎性因子和β-EP、SP及CGRP等神經(jīng)肽進行檢測。所有試劑盒均由南京建成生工所提供。

1.5 統(tǒng)計學分析 本研究所獲原始數(shù)據(jù)均錄入SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件。進行統(tǒng)計學分析時，組間計量資料（用“均數(shù)±標準差”表示）采用t檢驗，組間計數(shù)資料（用頻數(shù)和頻率表示）用卡方檢驗，P<0.05為組間差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組PHN患者治療前后VAS評分比較 2組在4周治療結(jié)束時的平均VAS評分較治療前均顯著下降，說明2種治療措施均可有效治療PHN；進一步組間比較發(fā)現(xiàn)，試驗組VAS評分下降更明顯（P<0.05），提示加巴噴丁聯(lián)合刺絡(luò)拔罐療法對PHN患者疼痛的改善更優(yōu)于加巴噴丁單藥治療。此外，根據(jù)病損部位（四肢、軀干）以及疼痛程度（中度、重度）進行分層分析發(fā)現(xiàn)，2種治療方案均能有效減輕各亞組患者疼痛癥狀，且除中度疼痛患者外，加巴噴丁聯(lián)合刺絡(luò)拔罐治療亦能更顯著地降低各亞組患者疼痛程度（均P<0.05），見表1。

表1 各亞組PHN患者治療前后VAS評分比較 （±s）

表1 各亞組PHN患者治療前后VAS評分比較 （±s）

注：*與對照組相比，P<0.05。

組別 n PHN患者 治療前 治療后試驗組 22 四肢受累 6.04±1.12 1.18±0.82*對照組 24 6.16±1.14 3.29±1.24試驗組 35 軀干受累 7.32±1.43 2.21±0.89*對照組 34 7.45±1.56 4.63±1.51試驗組 21 中度疼痛 5.07±1.06 1.36±0.51對照組 23 4.78±1.17 1.16±0.67試驗組 36 重度疼痛 8.73±1.20 1.69±0.99*對照組 35 8.64±1.19 3.25±0.76試驗組 57 總病例數(shù) 7.29±1.12 1.96±1.08*對照組 58 6.59±1.26 3.37±0.83

2.2 各組PHN患者痊愈率和顯著有效率比較 試驗組在總PHN患者（13.79%vs.3.44%，P<0.05）和軀干受累者（17.14%vs.0.00%，P<0.05）以及重度疼痛者（16.67%vs.0.00%，P<0.05）中均能獲得比對照組更高的痊愈率，見圖1。試驗組的顯著有效率在總PHN患者（61.40%vs.25.87%）、軀干受累者（62.86%vs.23.53%）、以及重度疼痛者（72.22%vs.25.71%）等各亞組中均顯著高于對照組（均P<0.05），見圖2。

圖1 各組PHN患者痊愈率的比較

圖2 各組PHN患者顯著有效率的比較

2.3 各組PHN患者治療前后疼痛相關(guān)神經(jīng)肽與炎性介質(zhì)的變化 本研究首先比較了中度與重度PHN患者血清中疼痛相關(guān)神經(jīng)肽與炎性因子在治療前的表達水平，重度患者組有更高水平的TNF-α、IL-6、IL-1β、SP 及 CGRP 和更低水平的 β-EP，且IL-6，IL-1β，β-EP 和 CGRP 在組間差異有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。2種不同療法治療中度或重度 PHN 患者 4周后，血清 TNF-α、IL-6、IL-1β、SP及CGRP均有明顯下降，而血清β-EP均有不同程度上升；但在中度PHN患者中，試驗組各指標改變程度與對照組差異無統(tǒng)計學意義；而試驗組IL-6、IL-1β、CGRP及β-EP在重度PHN患者中的改變量明顯高于對照組（均P<0.05），見表3。

表2 中重度PHN患者疼痛相關(guān)神經(jīng)肽與炎性因子在治療前的表達水平 （±s）

表2 中重度PHN患者疼痛相關(guān)神經(jīng)肽與炎性因子在治療前的表達水平 （±s）

注：*與中度組相比，P<0.05。

PHN分度 n中度 44重度 71 TNF-α（ng/mL） IL-6（ng/mL） IL-1β（pg/mL） β-EP（pg/mL） SP（pg/mL） CGRP（pg/mL）13.26±3.24 16.83±3.98 46.24±6.51 21.63±3.72 68.54±12.61 41.32±7.92 14.58±3.64 19.29±4.45* 82.37±11.28* 16.48±4.72* 73.23±12.27 89.47±16.29*

表3 中重度PHN患者疼痛相關(guān)神經(jīng)肽與炎性因子在治療后的下降程度 （±s）

表3 中重度PHN患者疼痛相關(guān)神經(jīng)肽與炎性因子在治療后的下降程度 （±s）

注：*在重度PHN患者中，與試驗組相比，P<0.05。

組別 PHN分度試驗組 中度TNF-α（ng/mL） IL-6（ng/mL） IL-1β（pg/mL） β-EP（pg/mL） SP（pg/mL） CGRP（pg/mL）2.12±1.03 5.16±1.37 17.36±4.55 -3.65±1.27 14.47±4.22 15.71±5.26對照組試驗組 重度 3.75±2.28 9.47±2.63 34.29±8.58 -7.28±2.47 24.34±7.21 21.24±6.37對照組 2.91±2.07 3.56±1.43* 13.62±5.46* -3.25±1.52* 23.74±5.68 12.73±3.91*2.25±1.14 4.89±1.62 18.26±5.39 -3.87±1.29 15.11±4.72 14.99±4.68

2.4 不良反應(yīng) 2組均無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，對照組分別有5例與4例患者出現(xiàn)頭暈與嗜睡，試驗組分別有7例、2例、1例發(fā)生頭暈、口干、嗜睡，2組加巴噴丁相關(guān)并發(fā)癥均為輕中度，未經(jīng)停藥或其他特殊處理可自行消退或耐受。此外，試驗組未發(fā)生不可耐受的暈針反應(yīng)。

3 討論

隨著PHN發(fā)病人群的老年化趨勢日漸明顯，有效綜合處置PHN神經(jīng)病理性疼痛是現(xiàn)階段臨床管理所面臨的重難點[7-8]。從中西醫(yī)角度充分認識PHN發(fā)病分子機制是開展有效治療的前提。中醫(yī)觀點辨證的認為PHN是因患者體質(zhì)虛弱、氣滯血瘀、陰虛氣弱及余毒未清所致[6，9]。而現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，神經(jīng)結(jié)構(gòu)或功能可塑性改變是PHN痛覺產(chǎn)生的重要基礎(chǔ)，其涉及的主要機制有[3，6，10]：①HZ 急性期外周傳入纖維受損（脫髓鞘）后瘢痕形成，導致異位放電和神經(jīng)興奮性交互混傳；②交感神經(jīng)纖維向背根神經(jīng)節(jié)長芽并起支配作用；③脊髓背角痛覺神經(jīng)元興奮性異常升高引起中樞敏化；④大腦顳葉區(qū)對情緒的異常調(diào)控。上述機制共存且相互影響，并在紊亂的T淋巴細胞群或異常活化的星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的各種炎性因子以及受損神經(jīng)元分泌的多種疼痛相關(guān)神經(jīng)肽的作用下，共同決定著PHN痛覺性質(zhì)、程度與持續(xù)時間[4-5]。本研究發(fā)現(xiàn)，單用加巴噴丁或聯(lián)合刺絡(luò)拔罐治療中度或重度PHN患者時，相關(guān)炎性因子與神經(jīng)肽的血清水平均能隨著疼痛的緩解而有不同程度改變，這與大多數(shù)研究報道較一致[11-12]；但在重度PHN患者中，聯(lián)合療法組的IL-6、IL-1β及CGRP下降程度及β-EP升高程度均顯著高于加巴噴丁單藥治療組，這與2個治療組VAS評分下降程度及痊愈率和顯效率的差異是一致的。

總之，本研究從臨床療效和可能機制方面的證據(jù)均支持，在加巴噴丁治療基礎(chǔ)上輔之于刺絡(luò)拔罐對中重度PHN患者（尤其是軀干受累或重度PHN患者）有疊加或協(xié)同止痛作用，且安全性和患者依從性均較好。但本研究證據(jù)僅基于4周的治療評估，長期治療的療效（特別是對痊愈率的影響）與安全性如何有待進一步觀察；同時，本研究項目將持續(xù)增加研究的樣本量，并盡可能根據(jù)針刺取穴與拔罐施術(shù)的多樣性來細化分析此聯(lián)合療法的有效性。