蘇廣珠 穆曉楠 王 濱

（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250013）

糖尿病是一種多種因素長(zhǎng)期作用導(dǎo)致的慢性代謝性疾病，國(guó)內(nèi)近期開(kāi)展的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)成人糖尿病患病率高達(dá)9.7%～11.2%，總?cè)藬?shù)高達(dá)1.2億，高居全球榜首[1]。并發(fā)癥發(fā)生是糖尿病患者預(yù)后不良的重要因素，未加以控制的高血糖狀態(tài)可并發(fā)高血壓、高脂血癥，導(dǎo)致血管性病變等慢性并發(fā)癥的發(fā)生，良好的血糖控制可延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展[2]。臨床常用的降糖藥物包括口服降糖藥、胰島素，其中胰島素是公認(rèn)的最有效的降糖藥物，餐時(shí)胰島素聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素是常用強(qiáng)化治療方案，可較好的模擬人體胰島素分泌模式，調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞的功能，有效控制血糖[3]。隨著胰島素制品的研發(fā)逐漸深入，胰島素由最初動(dòng)物胰腺提取發(fā)展到如今通過(guò)基因重組技術(shù)生產(chǎn)胰島素類(lèi)似物，胰島素類(lèi)似物可模擬生理狀態(tài)下胰島素分泌狀態(tài)，使得胰島素吸收速度較為平緩。賴脯胰島素是由Lilly公司研發(fā)的胰島素類(lèi)似物，與普通胰島素相比，皮下注射后能較快的被分解吸收，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，有明顯的療效及安全性，但賴脯胰島素價(jià)格較高。當(dāng)前隨著國(guó)際藥物專(zhuān)利保護(hù)期結(jié)束，國(guó)內(nèi)多家藥企都能自主生產(chǎn)胰島素類(lèi)似物，且價(jià)格更為低廉，為糖尿病患者更好、更經(jīng)濟(jì)的治療提供幫助。本研究評(píng)價(jià)了國(guó)產(chǎn)重組賴脯胰島素及賴脯胰島素治療糖尿病的有效性及安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年2月至2020年7月本院門(mén)診收治的152例2型糖尿病患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2018年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65 歲；體質(zhì)量指數(shù)為18.0～35 kg/m2；糖尿病病程≥6個(gè)月，單純口服降糖藥物或聯(lián)合胰島素穩(wěn)定治療3個(gè)月以上仍血糖控制不佳（糖化血紅蛋白7.5%～13.0%）；自愿加入本研究，知情并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性糖尿病者；胰島素過(guò)敏者；入組前6個(gè)月存在糖尿病急性并發(fā)癥者；存在肝腎功能損害者；合并惡性腫瘤者；合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。

1.2 方法 本研究治療周期為18周，包括2周導(dǎo)入期，4周劑量調(diào)整期，12周穩(wěn)定治療期，在治療期間維持原有降壓、調(diào)脂藥物，劑量保持原有藥物種類(lèi)及劑量不變，保持飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療。在導(dǎo)入期內(nèi)患者維持原有治療方案，導(dǎo)入期結(jié)束后仍符合入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（78例）及對(duì)照組（74例），隨后停用原有降糖方案，觀察組餐前皮下注射國(guó)產(chǎn)重組賴脯胰島素（國(guó)藥準(zhǔn)字S20063004，甘李藥業(yè)股份有限公司），對(duì)照組餐前注射賴脯胰島素（注冊(cè)證號(hào)S20100014，法國(guó)Lilly公司），睡前注射一次甘精胰島素（國(guó)藥準(zhǔn)字S20160010，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司）。

劑量調(diào)整方案：根據(jù)入組前的胰島素劑量或標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量計(jì)算起步劑量，在4周劑量調(diào)整期內(nèi)進(jìn)行劑量調(diào)整，先調(diào)整基礎(chǔ)胰島素，根據(jù)空腹血糖最低值調(diào)整劑量，空腹血糖4.4～6.1 mmol/L不調(diào)整，＜4.4 mmol/L減少2 U，6.2～7.8 mmol/L增加2U，7.9～10.0 mmol/L增加4 U，＞10 mmol/L增加6 U，調(diào)整至空腹血糖接近目標(biāo)值后進(jìn)行餐時(shí)胰島素的調(diào)整，按照餐前順序每次調(diào)一段，根據(jù)餐后2 h血糖進(jìn)行調(diào)整，8～10.0 mmol/L不調(diào)整，＜8 mmol/L減少2 U，10.1～12.0 mmol/L增加2 U，12.1～14.0 mmol/L增加4 U，＞14 mmol/L增加6 U，直至餐后2 h血糖達(dá)標(biāo)。穩(wěn)定治療期內(nèi)維持胰島素劑量進(jìn)行治療，直至治療周期結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療前及治療結(jié)束后檢測(cè)糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h血糖（2 hours postprandial glucose，2hPG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、胰島素抗體等指標(biāo)，其中血漿葡萄糖采用氧化酶法進(jìn)行測(cè)定，胰島素抗體采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

于治療前及治療結(jié)束后采用雙抗體夾心法檢測(cè)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1（insulin-like growth factor binding protein-1，IGFBP-1）水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)ALPCO公司。

安全性指標(biāo)：觀察兩組治療過(guò)程中不良反應(yīng)，本研究主要涉及低血糖及其他血糖無(wú)關(guān)不良反應(yīng)，以末梢血糖≤3.9 mmol/L視為存在低血糖；檢測(cè)患者治療前后肝腎功能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及率表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別組成、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、合并癥、糖尿病病程及基礎(chǔ)血糖指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組治療前后血糖指標(biāo)變化情況 與治療前比較，兩組患者治療后HbA1c、FPG、2hPG等指標(biāo)顯著降低（P＜0.05），各指標(biāo)兩組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血糖指標(biāo)變化情況（）

表2 兩組治療前后血糖指標(biāo)變化情況（）

2.3 兩組治療前后血脂指標(biāo)變化情況 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組及對(duì)照組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血脂指標(biāo)變化情況（mmol/L，）

表3 兩組治療前后血脂指標(biāo)變化情況（mmol/L，）

2.4 兩組治療前后胰島素抗體指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組治療后胰島素抗體水平顯著升高（P＜0.05），兩組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后胰島素抗體指標(biāo)比較（）

表4 兩組治療前后胰島素抗體指標(biāo)比較（）

2.5 兩組治療前后血清IGF-1、IGFBP-1等指標(biāo)比較 與治療錢(qián)比較，治療后兩組IGFBP-1水平降低，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組及對(duì)照組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后血清IGF-1、IGFBP-1等指標(biāo)比較（μg/L，）

表5 兩組治療前后血清IGF-1、IGFBP-1等指標(biāo)比較（μg/L，）

2.6 安全性分析 兩組患者肝腎功能均未見(jiàn)明顯改變，觀察組及對(duì)照組低血糖、總體不良事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良事件發(fā)生情況分析[n（%）]

3 討論

我國(guó)是糖尿病大國(guó)，糖尿病治療費(fèi)用為家庭和社會(huì)帶來(lái)較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，當(dāng)前國(guó)內(nèi)多家藥企均能生產(chǎn)價(jià)格低廉的替代藥物，在療效及安全性有保障的情況下，患者可根據(jù)自身經(jīng)濟(jì)條件選擇合適的藥物[4]。胰島素是糖尿病階梯化治療的最后一步，是改變生活方式、口服藥物治療后血糖控制不佳患者的最佳選擇。與基礎(chǔ)胰島素比較，賴脯胰島素具有吸收快速、起效快速、消除快速的特點(diǎn)，能較好的控制餐后血糖[5]。當(dāng)前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的重組賴脯胰島素與進(jìn)口賴脯胰島素有相似的作用機(jī)制，但二者價(jià)格差異較大，分析二者的療效及安全性可為臨床選擇藥物提供參考。本研究結(jié)果顯示，采用重組賴脯胰島素的患者及賴脯胰島素的患者血糖指標(biāo)均在治療結(jié)束時(shí)得到較好的控制，提示兩種藥物聯(lián)合甘精胰島素對(duì)于糖尿病患者有相似的血糖控制效果，這一結(jié)果與Grégory[6]人開(kāi)展的多中心、隨機(jī)臨床對(duì)照研究結(jié)論類(lèi)似。高脂血癥是糖尿病患者常見(jiàn)并發(fā)癥狀，也是引起糖尿病患者血管病變及不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究對(duì)兩組治療前后血脂水平進(jìn)行比較，結(jié)果均未見(jiàn)明顯差異，提示兩種藥物對(duì)于血脂水平可能無(wú)明顯改善作用，但本研究藥物治療時(shí)間較短，長(zhǎng)期用藥對(duì)血脂的影響有待后續(xù)研究探討。

研究表明，糖尿病患者使用外源性胰島素或類(lèi)似物可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生胰島素抗體，當(dāng)抗體水平達(dá)到一定程度，與胰島素結(jié)合能力達(dá)到一定水平后可影響胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)，造成胰島素抵抗、血糖波動(dòng)、低血糖等表現(xiàn)[7]。本研究檢測(cè)兩組患者胰島素抗體水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示重組賴脯胰島素與賴脯胰島素對(duì)患者胰島素抗體的影響相當(dāng)。IGF-1是一種生長(zhǎng)介質(zhì)，受生長(zhǎng)激素調(diào)節(jié)，其結(jié)構(gòu)功能與胰島素類(lèi)似，具胰島素樣促代謝效應(yīng)，IGFBP-1是人體內(nèi)重要內(nèi)分泌激素，可通過(guò)調(diào)節(jié)IGF-1的生物利用度來(lái)調(diào)節(jié)IGF-1含量[8-9]。既往有研究表明，機(jī)體內(nèi)IGF-1、IGFBP-1是葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的物質(zhì)，其水平與胰島素抵抗密切相關(guān)，而甘精胰島素可作用于IGF-1受體，通過(guò)生長(zhǎng)激素-生長(zhǎng)因子軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素的合成，隨著血糖改善，高糖對(duì)生長(zhǎng)激素的抑制作用解除，血漿生長(zhǎng)激素濃度增高，正反饋促使IGF-1的合成[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者IGF-1水平未見(jiàn)明顯差異，但I(xiàn)GFBP-1水平降低，提示賴脯胰島素及重組賴脯胰島素可能有一定擬IGF-1活性，可與機(jī)體內(nèi)IGF受體相結(jié)合，負(fù)反饋調(diào)節(jié)IGFBP-1活性。但本研究也應(yīng)用了甘精胰島素，其對(duì)機(jī)體內(nèi)IGF-1及IGFBP-1的活性也有一定影響，但本研究仍證實(shí)，賴脯胰島素及重組賴脯胰島素對(duì)于機(jī)體IGF-1、IGFBP-1的作用效果可能類(lèi)似。

低血糖是胰島素的常見(jiàn)不良反應(yīng)，嚴(yán)重可引起意識(shí)喪失甚至死亡，部分糖尿病患者因低血糖事件抵觸胰島素治療，導(dǎo)致血糖控制不佳，降低胰島素治療后低血糖發(fā)生也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)[11]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者低血糖發(fā)生率均較低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩者均有較好的安全性。二者低血糖發(fā)生較少的原因可能為賴脯胰島素及重組胰島素均具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，其末端空間結(jié)構(gòu)氨基酸序列改變減少了β片層間的相互作用及胰島素單體間非極性接觸，使得其具有易于解離的特性，在餐前15 min注射，藥物作用峰值時(shí)間與餐后血糖峰值達(dá)到同步狀態(tài)，不易造成低血糖尤其是嚴(yán)重低血糖的發(fā)生，降低藥物的風(fēng)險(xiǎn)[12]。除低血糖，本研究其他不良反應(yīng)主要為水腫、皮疹及上腹部不適，這些癥狀均較為輕微，大部分能自行消退，安全性較高。

綜上所述，國(guó)產(chǎn)重組賴脯胰島素及賴脯胰島素控制糖尿病患者血糖效果相當(dāng)，安全性較高，且重組賴脯胰島素價(jià)格低廉，不失為糖尿病控制血糖的理想選擇之一。本研究局限性在于樣本量較少，且研究時(shí)間較短，未來(lái)仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間明確兩種藥物的療效及安全性。