陳巧林 石 琴 周 展 鄭秀霞 方閩汕 陳 群

（福建省福州肺科醫(yī)院腫瘤科，福建 福州 350000）

肺癌是發(fā)病率和病死率均排名第一的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌患者占80%～85%，其中EGFR突變率約40%，約70%的非小細(xì)胞肺癌患者在診斷時(shí)已是不適于手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病，僅能采取全身系統(tǒng)治療，70%以上的患者經(jīng)含鉑雙藥化療方案治療后，部分患者病情有所緩解或穩(wěn)定，但超過50%以上的患者仍在末次化療后2～3個(gè)月再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展[1]，因此探尋有效、適宜的二線化療藥物極為重要，本文首次觀察了信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼二線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌，為晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌二線治療提供新的治療方案及依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象選擇2018年1月至2018年12月在我院進(jìn)行化療的驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌患者45例，所有病例經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷證實(shí)。其中男性27例，女性18例，年齡18～75歲，平均（42.16±5.84）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)具有至少一個(gè)可測(cè)量病灶。②18≤年齡≤75歲的患者，預(yù)期壽命超過3個(gè)月。③東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分為0或2。④實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果具有良好的心、腎、肝、凝血等功能良好者。⑤非孕期或備孕者。⑥均經(jīng)患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)鱗狀細(xì)胞NSCLC者。②一直EGFR敏感突變或ALK重排者。③正在參與干預(yù)性臨床研究治療或首次給藥前4周內(nèi)接受過其他研究藥物或研究器械治療者。④既往接受過抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物或針對(duì)另一種刺激或協(xié)同一直T細(xì)胞受體的藥物或?qū)ζ渌麊慰寺】贵w嚴(yán)重過敏反應(yīng)者。⑤用藥前28 d內(nèi)接受過大型手術(shù)者，入組前5年內(nèi)患有其他活動(dòng)性惡性腫瘤者。⑥已知間質(zhì)性肺病病史者，或接受過實(shí)體臟器或血液系統(tǒng)移植者。⑦患者有活動(dòng)性、已知或疑似自身免疫性疾病等疾病者、原發(fā)性免疫缺陷病毒感染和活動(dòng)性肺結(jié)核病史者、活動(dòng)性或既往發(fā)生炎癥性腸病者。⑧需接受全身治療的活動(dòng)性感染者。⑨未治療的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒DNA載量超過500 IU/mL的HBV攜帶者或活動(dòng)性丙型肝炎患者。⑩其他無法進(jìn)入試驗(yàn)觀察者。

本研究方案已經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 將45例驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌患者按1∶1∶1隨機(jī)分配為3個(gè)治療組，其中A組患者接受信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療，B組接受信迪利單抗單藥治療，C組接受多西他賽單藥治療，比較3組患者的療效、藥物相關(guān)不良反應(yīng)和生存情況。3組觀察對(duì)象的性別、年齡等進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法 A組：0.9%生理鹽水100 mL+信迪利單抗[生產(chǎn)廠家：信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20180016，規(guī)格：10 mL：100 mL]200 mg靜脈輸注，輸注時(shí)間30～60 min，1次/3周；鹽酸安羅替尼（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20180004，規(guī)格：12 mg×7粒），每次12 mg，每日1次，早餐前口服，連續(xù)服用2周，停藥1周，每3周一個(gè)療程。B組：0.9%生理鹽水100 mL+信迪利單抗200 mg靜脈輸注，輸注時(shí)間30～60 min，1次/3周。C組：多西他賽（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20020543，藥品規(guī)格：20 mg）75 mg/m2靜脈輸注，每3周一個(gè)療程。

1.4 終點(diǎn)與入組人數(shù)

1.4.1 終點(diǎn)指標(biāo) 主要終點(diǎn)指標(biāo)：無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）；次要終點(diǎn)指標(biāo)：安全性和總生存期（overall survival，OS）。

1.4.2 退出/終止治療標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重或危及生命（3～4級(jí)）的輸液反應(yīng)。②全身性過敏反應(yīng)。③3～4級(jí)免疫相關(guān)不良事件或4級(jí)以上的非免疫相關(guān)不良事件。④開始新的抗腫瘤治療。⑤影像學(xué)確證腫瘤進(jìn)展。⑥患者要求退出、患者失訪、患者死亡。

1.4.3 入組人數(shù) 入組數(shù)=脫落數(shù)+完成研究數(shù)+隨訪數(shù)；隨訪數(shù)=退出隨訪數(shù)+完成隨訪數(shù)。

1.5 指標(biāo)內(nèi)容 收集所有研究對(duì)象的人口學(xué)指標(biāo)（年齡、性別等）、腫瘤情況（腫瘤位置、數(shù)目、大小等）、近期臨床療效、主要療效情況（OS）、次要療效指標(biāo)[PFS、客觀緩解率（overall control rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）]、毒性反應(yīng)情況等[2]。

1.6 近期臨床療效 根據(jù)實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估近期臨床療效情況[2]，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病無變化（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），其中：①CR：治療≤1個(gè)月，患者未出現(xiàn)新腫瘤病灶，舊病灶完全消失，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周。②PR：治療＞1個(gè)月，無新病灶，病灶最長徑總和縮小≥30%，至少維持4周。③SD：病灶最大徑總和縮小未達(dá)PR，或增大程度未達(dá)PD。④PD：病灶最大徑總和增大≥20%，或發(fā)現(xiàn)新病灶。ORR=（OS+PR）/（OS+PR+SD+PD）×100%。DCR=（OS+PR+SD）/（OS+PR+SD+PD）×100%。

1.7 觀察終點(diǎn) 本研究的終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期和總生存期。PFS為患者進(jìn)行首次抗腫瘤治療至疾病進(jìn)展或死亡或出現(xiàn)不耐受不良反應(yīng)的各時(shí)間總和。OS為患者確診入院治療的時(shí)間至死亡當(dāng)天或末次隨訪的各時(shí)間總和。本次觀察最終隨訪時(shí)間為2020年6月。

1.8 不良反應(yīng) 采用WHO制定的《抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)估不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ度四級(jí)。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過SPSS22.0軟件分析文中數(shù)據(jù)，其中兩組間計(jì)量資料（）采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，3組及以上計(jì)量資料（）采用方差檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料率（%）采用χ2檢驗(yàn)；非參數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier和Cox回歸進(jìn)行生存分析。檢驗(yàn)水平為α=0.05，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后3組患者實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)情況比較 A組總緩解率為86.67%，B組總緩解率為53.33%，C組總緩解率為40.00%，χ2=7.222，P=0.027，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組疾病控制率為93.33%，B組疾病控制率為80.00%，C組疾病控制率為53.33%，χ2=6.738，P=0.034，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組患者不同療效等級(jí)比較，采用有序分類的秩和檢驗(yàn)Mann-WhitneyU和Z分別為1421.500和-5.361，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組療效較對(duì)照組高。兩組患者治療后療效評(píng)價(jià)結(jié)果比較見表1。

表1 3組患者治療后療效評(píng)價(jià)結(jié)果比較[n（%）]

2.2 3組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 3組患者常見不良反應(yīng)為發(fā)熱、咳嗽、惡心/嘔吐、骨髓抑制、腹瀉、皮膚過敏及貧血。3組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，χ2=3.379，P=0.185，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)作用。見表2。其中3組患者不良反應(yīng)＜3級(jí)與≥3級(jí)情況比較，χ2=9.729，P=0.008，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)作用。見表3。

表2 3組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

表3 3組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生等級(jí)情況比較[n（%）]

2.3 3組患者生存情況分析 至最后一次隨訪，隨訪率100%。采用Kaplan-Meier生存分析進(jìn)行3組間生存比較，A組中位生存期為18個(gè)月，B組中位生存期為11個(gè)月，C組中位生存期為9個(gè)月，χ2=26.080，P=0.000，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過生存曲線發(fā)現(xiàn)，A組累計(jì)生存率高于B組和C組。見圖1。

圖1 3組患者生存情況分析

2.4 3組患者PFS和OS情況比較 3組患者的PFS進(jìn)行比較，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組患者的OS進(jìn)行比較，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。3組中位PFS和中位OS情況比較，均P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。

表4 3組患者的PFS和OS情況比較（）

表4 3組患者的PFS和OS情況比較（）

表5 3組患者的中位PFS和中位OS情況比較

3 討論

血管生成是腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的重要因素，大多數(shù)惡性腫瘤均表現(xiàn)為機(jī)體血管內(nèi)皮生長因子的過度表達(dá)，這可能因血管內(nèi)皮生長因子及其受體介導(dǎo)的信號(hào)通路在調(diào)控腫瘤血管生成過程中起著重要作用[3-4]，這也是惡性腫瘤的分子靶向治療的靶點(diǎn)。研究顯示，免疫治療和抗血管生成藥物在晚期NSCLC中有協(xié)同作用，因此臨床上常采用抗血管生成藥物聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療惡性腫瘤[5-6]。PD-1抑制劑是目前備受矚目的新型腫瘤免疫治療藥物，其目前多用于晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療，大部分研究結(jié)果顯示，其在治療惡性腫瘤的療效與安全性均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療[7-9]。本文采用信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌患者二線治療，以期獲得其應(yīng)用的臨床效果和安全性情況，以為臨床治療提供參考。

信迪利單抗是一種全人源細(xì)胞程序性死亡-1（programmed cell death 1，PD-1）單克隆抗體，其可與人體T細(xì)胞表面的PD-1受體相結(jié)合，使腫瘤免疫耐受的PD-1/程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）通路阻斷，進(jìn)而再次激活淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性[10]而達(dá)到治療腫瘤的目的，其已應(yīng)用于臨床多種腫瘤的治療，其對(duì)肺癌患者有良好的抗腫瘤活性。作為新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，鹽酸安羅替尼可抑制各種因子受體和激酶從而抑制腫瘤血管生成，阻斷的腫瘤生長[11]，其中包括血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體、c-Kit等。

本文中信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌的總緩解率（A組86.67%vs.B組53.33%vs.C組40.00%）和疾病控制率（A組93.33%vs.B組80.00%vs.C組53.33%），遠(yuǎn)高于信迪利單抗和多西他賽單藥治療的總緩解率和疾病控制率，這主要是因信迪利單抗高結(jié)合力，可以更高效的特意的競爭抑制PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合[12]，同時(shí)因其具有高靶點(diǎn)占有率和低免疫原性，可以減少T細(xì)胞的耗減[13]，確保機(jī)體免疫平衡狀態(tài)。本文也發(fā)現(xiàn)信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌的中位生存期為18個(gè)月，高于B組中位生存期7個(gè)月，高于多西他賽的中位生存期9個(gè)月，且信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼累計(jì)生存率高于其他單藥組。信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌的中位PFS（16.50個(gè)月）和中位OS（18.60）個(gè)月，顯著高于信迪利單抗單藥和多西他賽單藥的中位PFS和中位OS。臨床研究[14]顯示信迪利單抗注射液或安慰劑聯(lián)合吉西他濱和鉑類用于晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC一線治療可顯著延長無進(jìn)展生存期。鹽酸安羅替尼三線治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究[15]顯示其能顯著改善患者無進(jìn)展生存期，且Ⅲ期隨機(jī)雙盲試驗(yàn)顯示鹽酸安羅替尼治療的患者總生存期OS較安慰劑組顯著延長3.33個(gè)月（9.63個(gè)月vs.6.30個(gè)月，P＜0.05）。也有研究顯示采用鹽酸安羅替尼治療的NSCLC患者6個(gè)月存活率為70.62%，較安慰劑組高17.8%，患者整體死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%，鹽酸安羅替尼的中位耐藥時(shí)間PFS較安慰劑組延長3.97個(gè)月，ORR（9.18%vs.0.70%）和DCR（80.95%vs.37.06%）均較安慰劑組顯著提高。上述臨床研究提示鹽酸安羅替尼治療NSCLC療效和安全性均較好，適合作為抗血管生成藥物與信迪利單抗聯(lián)合治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌。

本文各亞組患者經(jīng)治療后耐受性均良好，最常見的治療中出現(xiàn)的不良事件為發(fā)熱、咳嗽、惡心/嘔吐、骨髓抑制、腹瀉、皮膚過敏及貧血。信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼、信迪利單抗單藥和多西他賽單藥治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，3組患者治療后≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為9.09%、12.50%和25.00%，說明驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌二線治療藥物不良事件較少、毒性反應(yīng)輕，且信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療組不良事件多為可逆可控，提示信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

總之，信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼二線治療驅(qū)動(dòng)基因（EGFR/ALK/ROS1）陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌整體療效較好，安全且可耐受，但本文觀察時(shí)間較短且樣本量較少，因此臨床需進(jìn)一步增加樣本量、延長隨訪時(shí)間以獲得更科學(xué)準(zhǔn)確的觀察結(jié)果為臨床治療提供數(shù)據(jù)支撐。