李 同

（營(yíng)口市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，遼寧 營(yíng)口 115009）

慢性乙型肝炎是臨床上比較嚴(yán)重的一種傳染性疾病，臨床要采取措施對(duì)這種病癥進(jìn)行重視和治療[1]。目前我國(guó)的慢性乙型肝炎患者在治療中，超過(guò)八成的患者都通過(guò)核苷類(lèi)似物進(jìn)行抗病毒治療[2]。經(jīng)過(guò)治療之后病毒存在定量轉(zhuǎn)陰，但并沒(méi)有達(dá)到乙型肝炎防治指南當(dāng)中，可考慮停藥標(biāo)準(zhǔn)，則說(shuō)明患者發(fā)生耐藥。一般指南建議可以聯(lián)合抗病毒藥物對(duì)患者實(shí)施治療[3]。但是如果患者因自身因素而擅自停藥，則會(huì)導(dǎo)致患者自身出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能損害，其產(chǎn)生的后果十分嚴(yán)重。所以本文選擇2018年3月至2021年3月到我院接受核苷類(lèi)似物抗病毒治療的慢性乙型肝炎出現(xiàn)耐藥而擅自停藥的10例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)2018年3月至2021年3月到我院接受治療的10例確診為慢性乙型肝炎患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。本文所選擇的10例研究對(duì)象當(dāng)中男性6例，女性4例。患者的年齡分別為28、32、36、40、45、51、56、59、60、64歲，平均年齡（47.10±12.73）歲；患者的病程時(shí)間分別為13、14、15、18、20、22、25、30、40、58個(gè)月，平均病程（25.50±14.08）個(gè)月。經(jīng)《世界醫(yī)學(xué)會(huì)赫爾辛基宣言》檢驗(yàn)符合標(biāo)準(zhǔn)，在《知情同意書(shū)》上簽字。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者經(jīng)診斷均被確診為慢性乙型肝炎，符合《病毒性肝炎防治方案》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)。②患者均適用于核苷類(lèi)似物抗病毒治療，并已經(jīng)開(kāi)展用藥。③所有患者均因?yàn)榘l(fā)生耐藥而擅自停藥。④均具有完整的臨床資料，配合度較高。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他肝炎患者。②經(jīng)過(guò)核苷類(lèi)似物治療出現(xiàn)耐藥后未擅自停藥。③慢性乙型肝炎經(jīng)過(guò)其他抗病毒藥物治療。④同期參與其他研究并存在可能對(duì)本文研究結(jié)果產(chǎn)生影響的行為和體征。

1.3 研究方法 對(duì)所有患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，統(tǒng)計(jì)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、內(nèi)科保守治療、預(yù)后等情況。

1.3.1 停藥病例特點(diǎn) 10例的基因型均為C型，因?yàn)槔追蚨退幎?lián)合阿德福韋酯進(jìn)行抗病毒治療之后再次耐藥4例，其中1例拉米夫定6個(gè)月內(nèi)聯(lián)合阿德福韋酯7個(gè)月后耐藥擅自停藥，1例應(yīng)用拉米夫定8個(gè)月后聯(lián)合阿德福韋酯6個(gè)月后耐藥擅自停藥，1例拉米夫定10個(gè)月內(nèi)聯(lián)合阿德福韋酯5個(gè)月后耐藥擅自停藥，1例拉米夫定12個(gè)月內(nèi)聯(lián)合阿德福韋酯6個(gè)月后耐藥擅自停藥；2例因恩替卡韋耐藥聯(lián)合阿德福韋酯后再次耐藥，其中1例為恩替卡韋應(yīng)用15個(gè)月后聯(lián)合阿德福韋酯5個(gè)月后耐藥而擅自停藥，1例為恩替卡韋應(yīng)用14個(gè)月后聯(lián)合阿德福韋酯8個(gè)月后發(fā)生耐藥而擅自停藥；其余4例患者均為核苷類(lèi)似物單藥耐藥，主要為恩替卡韋應(yīng)用25個(gè)月耐藥，恩替卡韋應(yīng)用30個(gè)月耐藥，替比夫定應(yīng)用40個(gè)月耐藥，拉米夫定應(yīng)用58個(gè)月耐藥。發(fā)生耐藥以后均建議更換抗病毒藥物進(jìn)行繼續(xù)治療，上述所有患者均因個(gè)人因素而未能更換非交叉耐藥的抗病毒藥物治療而擅自停藥，后因出現(xiàn)相關(guān)的癥狀表現(xiàn)到醫(yī)院救治。

1.3.2 臨床表現(xiàn) 10例患者在停藥之后均在3～5個(gè)月出現(xiàn)相關(guān)的肝功能異常，表現(xiàn)出總膽紅素升高，PTA降低。同時(shí)臨床出現(xiàn)不同程度的惡心、乏力、腹脹，有陽(yáng)性腹水3例。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查，患者的白蛋白為（33.12±5.46）g/L，ALT為（567.71±123.41）U/L，AST為（578.82±189.64）U/L，總膽紅素為（247.72±79.69）μmol/L，PTA為（54.72±12.56）%，血氨為（33.72±7.46）μmol/L，乙型肝炎表面抗原為（357.85±56.74）IU/mL，乙型肝炎e抗原為“+”，乙型肝炎e抗體為“-”，甲胎蛋白為（66.89±21.34）ng/mL，已經(jīng)肝炎病毒定量為（43.76±6.58）106copies/mL。

經(jīng)基因耐藥測(cè)定得出，用藥之前沒(méi)有基因耐藥的情況，停藥之后進(jìn)行耐藥檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)均為單藥或多藥耐藥。進(jìn)行胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)均沒(méi)有食道和胃底靜脈曲張的表現(xiàn)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 統(tǒng)計(jì)停藥前后患者的患者的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異。

1.4.2 統(tǒng)計(jì)患者的預(yù)后情況。

1.4.3 總結(jié)同期接受核苷類(lèi)似物抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者人數(shù)，統(tǒng)計(jì)耐藥的發(fā)生率，并進(jìn)行單因素方差分析，總結(jié)導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥的單因素。

1.4.4 所有導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥的單因素通過(guò)Logistic多因素回歸分析，總結(jié)接受核苷類(lèi)似物抗病毒治療的慢性乙型肝炎，患者出現(xiàn)耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 經(jīng)IBM SPSS 26.0檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料經(jīng)[n（%）]表示，并由卡方值檢驗(yàn)，計(jì)算χ2值；計(jì)量資料經(jīng)（）表示，并由t檢驗(yàn)，計(jì)算t值；樣本均求P值，并以P＜0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 停藥前后的相關(guān)指標(biāo)差異 停藥以后，患者的丙酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）均出現(xiàn)升高，白蛋白、凝血酶活動(dòng)度（PTA）均下降，病毒定量升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 所有患者停藥前后的相關(guān)指標(biāo)差異統(tǒng)計(jì)（）

表1 所有患者停藥前后的相關(guān)指標(biāo)差異統(tǒng)計(jì)（）

2.2 預(yù)后情況 停藥后，患者的e抗原為陽(yáng)性，經(jīng)治療之后，1例死亡，其余患者肝功能均有良好恢復(fù)。

2.3 單因素分析 同期收治慢性乙型肝炎接受核苷類(lèi)似物抗病毒治療的患者135例，耐藥發(fā)生率為7.41%，經(jīng)過(guò)單因素方差分析可得：不遵醫(yī)囑用藥、病毒基因型耐藥突變、用藥方案不合理、存在間斷性治療、合并藥肝、治療療程較短等是慢性乙型肝炎患者接受核苷類(lèi)似物抗病毒治療發(fā)生耐藥的單因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 慢性乙型肝炎接受核苷類(lèi)似物抗病毒治療耐藥的單因素分析[n（%）]

2.4 多因素回歸分析 經(jīng)過(guò)Logistic多因素回歸分析可得，病毒基因型耐藥突變、不遵醫(yī)囑用藥、合并藥肝是慢性乙型肝炎患者接受核苷類(lèi)似物抗病毒治療發(fā)生耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 慢性乙型肝炎患者接受核苷類(lèi)似物抗病毒治療耐藥的多因素回歸分析

3 討論

從2004年至2008年，將拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定納入到醫(yī)保當(dāng)中開(kāi)始，大規(guī)模的在臨床開(kāi)展抗病毒治療成為對(duì)慢性乙型肝炎進(jìn)行治療的一個(gè)主要方案，而所獲得的成就也十分喜人[5]。從流行病學(xué)角度而言，我國(guó)關(guān)于慢性乙型肝炎在治療上的投入較大，但是在臨床治療中，所有臨床醫(yī)師所面臨的問(wèn)題卻存在差異[6]。在實(shí)施個(gè)體化抗病毒治療方案的患者人數(shù)不斷增多的情況之下，將會(huì)對(duì)總體的抗病毒治療方案的抉擇產(chǎn)生一定的干擾[7]。

慢性乙型肝炎患者在治療當(dāng)中所面臨的問(wèn)題較為復(fù)雜，因?yàn)槁砸倚透窝状嬖趶?fù)雜性，在藥物選擇上又具有多樣性，病情存在多變性，所以導(dǎo)致通過(guò)抗病毒治療，依然可能面臨不能奏效的情況[8]。過(guò)核苷類(lèi)似物進(jìn)行抗病毒治療是對(duì)慢性乙型肝炎患者進(jìn)行治療的一個(gè)主要的方案，但有一些患者經(jīng)過(guò)核苷類(lèi)似物抗病毒治療會(huì)產(chǎn)生耐藥，一些患者會(huì)因此而停止用藥，但這對(duì)于患者產(chǎn)生的影響是十分嚴(yán)重的[9]。本文經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)得出：①停藥以后，患者的丙酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）均出現(xiàn)升高，白蛋白、凝血酶活動(dòng)度（PTA）均下降，病毒定量升高。②停藥后，患者的e抗原為陽(yáng)性，經(jīng)治療之后，1例死亡，其余患者肝功能均有良好恢復(fù)。③同期收治慢性乙型肝炎接受核苷類(lèi)似物抗病毒治療的患者135例，耐藥發(fā)生率為7.41%，經(jīng)過(guò)單因素方差分析可得：不遵醫(yī)囑用藥、病毒基因型耐藥突變、用藥方案不合理、存在間斷性治療、合并藥肝、治療療程較短等是慢性乙型肝炎患者接受核苷類(lèi)似物抗病毒治療發(fā)生耐藥的單因素。④經(jīng)過(guò)Logistic多因素回歸分析可得，病毒基因型耐藥突變、不遵醫(yī)囑用藥、合并藥肝是慢性乙型肝炎患者接受核苷類(lèi)似物抗病毒治療發(fā)生耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此可以說(shuō)明通過(guò)核苷類(lèi)似物進(jìn)行抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者擅自停藥會(huì)對(duì)于其自身的肝功能產(chǎn)生影響，不利于病情的康復(fù)，甚至可能會(huì)加重軀體的損害，所以對(duì)此要予以重視[10]。同時(shí)也提示我們要在臨床治療的過(guò)程中對(duì)患者做好相關(guān)的宣教工作，重視經(jīng)核苷類(lèi)似物抗病毒治療的慢性乙型肝炎出現(xiàn)耐藥的問(wèn)題，使患者認(rèn)識(shí)到在耐藥發(fā)生之后，需要積極的聯(lián)合其他的抗病毒藥物進(jìn)行治療，而盡量避免因?yàn)樯米酝Ｋ幎鴮?dǎo)致的機(jī)體損害。作為臨床醫(yī)師也要對(duì)此予以重視，采取有效的措施積極進(jìn)行防治。

綜上所述，慢性乙型肝炎患者接受核苷類(lèi)似物進(jìn)行抗病毒治療發(fā)生耐藥以后停藥會(huì)導(dǎo)致肝功能損害加重，患者會(huì)有重度肝炎的表現(xiàn)，加大了死亡的風(fēng)險(xiǎn)，生存的患者也存在病情進(jìn)展的表現(xiàn)，應(yīng)予以重視。