潘薈穎 劉佳 劉悅 李海彬 陶麗新 平昭 郭秀花

100069 首都醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系，臨床流行病學北京市重點實驗室(潘薈穎、劉佳、劉悅、李海彬、陶麗新、郭秀花)；102211 北京小湯山醫(yī)院辦公室(平昭)

Fundprogram： National Natural Science Foundation of China (81530087)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種由遺傳、環(huán)境和行為等多種致病因素導致的以高血糖為主要標志的內分泌疾病，主要類型為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。2017年國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的第8版全球糖尿病地圖顯示，目前全球共有4.25億20～79歲的成人DM患者，估計患病率為8.8%；而在中國，成人DM患者數(shù)高達1.14億，位居世界第一，占全球成人DM患者總數(shù)的1/4以上，且仍在增長，預計到2045年將增至1.2億[1]。DM的病因和發(fā)病機制較為復雜，至今尚未完全明了，可能與遺傳、自身免疫、病毒感染或其他環(huán)境因素有關[2]。既往研究表明，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平與胰島素抵抗或DM密切相關，低水平HDL-C是DM發(fā)生的獨立危險因素[3-4]。但是，現(xiàn)有研究多為橫斷面研究，在進行分析時忽略了個體HDL-C水平隨時間的內在變化趨勢。本研究收集不同時間HDL-C的重復測量數(shù)據(jù)，通過軌跡分析模型(group-based trajectory model，GBTM)將HDL-C水平變化趨勢可視化，并根據(jù)其變化特征將研究對象分為若干風險亞組，進一步分析HDL-C水平變化與DM發(fā)病的關系，更好地了解HDL-C變化對DM發(fā)病的影響，有利于對相應亞組采取更有針對性的干預措施，提高DM預防效果。

1 對象和方法

1.1 研究對象

由北京小湯山醫(yī)院收集2007年1月至2012年12月(繪制軌跡期)和2016年1月至2018年10月(終點判定期)北京市體檢人群共86 055人。最終納入8 288人，平均年齡(48.3±14.1)歲，男性5 408人(65.3%)，其中，有1 286例(15.5%)新發(fā)DM患者。納入標準：(1)繪制軌跡期至少三次記錄且終點判定期至少一次記錄；(2)既往未診斷過DM；(3)既往未服用過降糖藥或注射過胰島素；(4)繪制軌跡期的隨訪記錄空腹血糖和餐后2 h血糖均正常。本研究符合醫(yī)學倫理學要求。

1.2 方法

本研究數(shù)據(jù)通過對自然人群健康體檢獲得，包括人體測量、實驗室檢查和問卷調查。人體測量指標包括體質指數(shù)(body mass index，BMI)等；實驗室檢查指標包括三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和血清尿酸(serum uric acid，UA)等；問卷調查包括性別、年齡、吸煙狀況、飲酒狀況和既往病史等。按照WTO 1999年DM的診斷標準，DM定義為基線檢查后自報DM診斷的歷史(經(jīng)過區(qū)縣級以上醫(yī)院診斷)，和(或)服用抗DM的藥物，和(或)注射胰島素，和(或)餐后血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)，和(或)空腹血糖≥7.0 mmol/L(126 mg/dl)[5]。實驗室指標檢測方法為空腹抽取受檢者靜脈血，所有檢查均使用統(tǒng)一試劑和方法，TC、TG、UA采用酶法測定，HDL-C、LDL-C采用直接法測定，統(tǒng)一由北京小湯山醫(yī)院檢驗中心完成。

1.3 質量控制

由經(jīng)過統(tǒng)一培訓的調查員發(fā)放問卷并指導研究對象填寫，問卷填寫完成后由調查員進行審核，對有遺漏的及邏輯錯誤的問題，指導研究對象重新填寫，以保證問卷的質量。采用雙錄入方法對問卷進行核查糾錯，以保證數(shù)據(jù)的可靠性。采血操作規(guī)范，所有血樣在采集15 min內進行離心，然后暫時放入簡易冰盒保存，待所有血標本采集完畢后盡快送回北京小湯山醫(yī)院檢驗中心。

1.4 統(tǒng)計學方法

GBTM也稱潛分類增長模型(latent class growth model，LCGM)，其原理是假定總體中存在幾個亞組，亞組間具有不同的發(fā)展軌跡，亞組內個體具有相同的發(fā)展軌跡[6]。它可以用來探索總體中含有的不同發(fā)展趨勢亞組的個數(shù)，并且確定它們各自的發(fā)展軌跡。本研究采用SAS PROC TRAJ過程進行HDL-C水平變化的軌跡分析以識別隊列研究中的亞組。GBTM的組數(shù)遍歷1～5組，每組軌跡遍歷1～3階多項式方程，選取貝葉斯信息準則(BIC)絕對值最小且各軌跡組的平均后驗概率不小于0.7、各組不小于5%的模型作為最優(yōu)模型。

2 結果

2.1 HDL-C軌跡分組情況

經(jīng)過多次嘗試，最優(yōu)模型將本HDL-C隊列分為3組，根據(jù)不同曲線特征，將3組軌跡分別標記為HDL-C低水平組(3 979人，48.0%)、中水平組(3 317人，40.0%)和高水平組(992人，12.0%)。HDL-C高水平組呈現(xiàn)出先緩慢升高后快速下降的趨勢。HDL-C低水平組和中水平組均呈現(xiàn)出逐年下降的趨勢，趨勢基本一致，但可看出隨著HDL-C水平的增高，下降幅度增大，見圖1。

圖1 不同分組中的HDL-C隨時間變化軌跡圖

2.2 不同HDL-C組的基本情況

HDL-C低水平組、中水平組和高水平組人群的DM發(fā)病率分別為19.7%、12.8%和8.2%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。3組人群年齡、吸煙、飲酒情況基本相同，差異無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。HDL-C高水平組人群的高血壓患病率、BMI、TG、LDL-C和UA均低于其余兩組，TC和HDL-C均高于其余兩組，差異有統(tǒng)計學意義(均為P<0.01)，見表1。

表1 不同HDL-C組的基本情況比較

HDL-C高水平組人群在繪制軌跡期(2007—2012年)的各年HDL-C水平均高于其余兩組，差異有統(tǒng)計學意義(均為P<0.01)，見表2。

表2 不同HDL-C組繪制軌跡期的HDL-C分布情況比較[M(Q1，Q3)，mmol/L]

2.3 HDL-C軌跡組與DM發(fā)病的多因素logistic回歸結果

按照上述單因素分析結果，將P<0.05的變量納入多因素logistic回歸模型。在校正了其他混雜因素后，DM發(fā)病的影響因素有性別、婚姻狀況、高血壓患病情況、基線BMI、TG、UA、HDL-C分組。北京市中老年人群中，女性DM的發(fā)病風險低于男性(OR=0.707， 95%CI：0.595～0.839)；已婚人群DM的發(fā)病風險是未婚人群的4.290倍(95%CI：1.694～10.868)；患高血壓人群DM的發(fā)病風險是未患高血壓人群的2.413倍(95%CI：2.112～2.757)；UA每增加1個單位，DM的發(fā)病風險降低0.1%；以HDL-C低水平組為參照，HDL-C中水平組人群DM的發(fā)病風險較低(OR=0.794， 95%CI：0.684～0.921)，HDL-C高水平組人群DM的發(fā)病風險更低(OR=0.653， 95%CI：0.494～0.864)，見表3。

表3 DM發(fā)病的多因素logistic回歸分析

3 討論

本研究顯示，在調整混雜因素后，通過軌跡分析模型擬合出來的軌跡曲線，與HDL-C低水平組相比，HDL-C中水平組、HDL-C高水平組人群具有較低的DM發(fā)病風險，且隨著HDL-C升高而降低，該結果與國內外其他研究一致[7-8]。高密度脂蛋白(HDL)是一種主要在人體肝臟和小腸中合成的異質性脂蛋白，參與膽固醇的逆向轉運(即將膽固醇從外周收集后轉運至肝臟進行代謝)，從而防止外周組織中過多的脂質蓄積[9]。HDL-C會降低DM發(fā)生風險的原因可能是HDL-C可激活存在于脂肪、骨骼肌及心肌細胞中的AMPK(AMP活化蛋白激酶)信號途徑，從而促進多種外周組織攝取葡萄糖[10]。體外實驗表明，HDL-C可以抑制氧化應激誘導的胰島B細胞凋亡[11]。HDL-C的功能缺陷可導致胰島B細胞對氧化應激的敏感度增加，并會引發(fā)胰島炎癥和膽固醇蓄積[12]。本研究從北京市中老年自然隊列人群角度證實了HDL-C與DM的發(fā)生有密切關聯(lián)。

HDL-C作為DM患病的獨立的影響因素，與其他因素一起被大量研究，但研究多局限于根據(jù)基線或某一時點的HDL-C水平，從而忽略了HDL-C連續(xù)性變化軌跡對DM患病的影響。軌跡分析模型的優(yōu)點是無須預先假定某個特定形式的軌跡存在，而允許從數(shù)據(jù)中學習到獨特的潛在發(fā)展軌跡。本研究用軌跡分析模型將HDL-C根據(jù)其潛在發(fā)展軌跡分為3組，這與根據(jù)HDL-C參考值范圍分類的常見分類方法不同，它側重于識別不同、相互排斥、傳統(tǒng)分析方法無法捕捉到的HDL-C發(fā)展差異人群，從而提供一種不同的方法識別DM高風險的群體。該方法理論上可以對不同個體的多個軌跡進行積分，得到整體軌跡參數(shù)[13]。

本研究有一定的局限性。樣本人群來源于單中心，納入的時間較長，存在選擇偏倚，故還需要更多研究證實?？傊?，本研究通過分析一個大型的自然人群體檢隊列，借助軌跡分析模型擬合出來HDL-C隨時間變化的軌跡曲線，通過研究不同的軌跡與DM發(fā)病情況間的關系，明確了HDL-C改變在DM發(fā)生的過程中所扮演的角色，同時通過軌跡分析模型識別出可能患DM的高危人群[14-15]，對于中老年人群DM早期預防具有廣泛的流行病學意義。

利益沖突：無