劉星雨，懷文娟，李琳琳，陳誠

民航上海醫(yī)院藥劑科，上海 200336

高脂血癥是冠心病最主要的危險(xiǎn)因素,降低血膽固醇水平可以延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展，他汀類藥物因能夠降低血脂水平，是臨床最常用的降脂類藥物。此外他汀類藥物還具有抑制炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能、減輕血管重塑且具有穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等多重功能已被臨床廣泛用于冠心病的一、二級預(yù)防中[1]。各國指南均推薦他汀類藥物為降低血脂治療的一線藥物[2-4]。雖然他汀類藥物具有增加橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)，但因其有效性和耐受性良好，仍然被普遍用于心血管的預(yù)防。但近年來他汀類藥物使用過程中誘發(fā)的新發(fā)糖尿病逐漸受到關(guān)注，有統(tǒng)計(jì)分析稱他汀類藥物誘發(fā)新發(fā)糖尿病是一類效應(yīng)，即所有的他汀類藥物都有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，其概率為9%～13%左右[5]，強(qiáng)效他汀類藥物如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀以及高劑量使用他汀類藥物誘發(fā)新發(fā)糖尿病的概率更高一些[6]，匹伐他汀作為新一代他汀類藥物，其代謝途徑與其他他汀類不同，有報(bào)道稱匹伐他汀不僅不誘發(fā)新發(fā)糖尿病，相反還能降低新發(fā)糖尿病的發(fā)生率[7]。但YOON D2016年發(fā)表的韓國基于電子健康數(shù)據(jù)記錄庫的回顧性隊(duì)列真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，不同種類他汀類藥物對新發(fā)糖尿病的影響并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[8]。該文搜索了web of science、pubmed、Elsevier ScienceDirect Online、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫等就匹伐他汀是否誘發(fā)新發(fā)糖尿病進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為臨床患者選用他汀類藥物提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索數(shù)據(jù)庫包括Web of science、Pubmed、Elsevier Science Direct Online、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索語種為中文和英文，檢索時(shí)間從建庫以來至2021年5月，中文檢索詞為:匹伐他汀 新發(fā)糖尿病 英文檢索詞為：Pitavastatin、New onset、Diabetes mellitus入選研究應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型為隨機(jī)對照研究；研究對象為非糖尿病人群但需要使用他汀類藥物治療的患者；觀察組干預(yù)措施為匹伐他汀，對照組干預(yù)措施為空白或其他他汀類藥物；隨訪期≥1年；研究有對研究組和對照組新發(fā)糖尿病事件的報(bào)道。

1.3 資料提取

由2名評價(jià)員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)提取資料，意見不一致時(shí)請第三方協(xié)助。資料提取內(nèi)容包括：納入研究基本信息，包括題目、作者、發(fā)表日期、納入研究時(shí)長、研究設(shè)計(jì)方案、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)偏倚研究

根據(jù)相關(guān)指標(biāo)繪制漏斗圖，通過漏斗圖檢驗(yàn)是否存在發(fā)表偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用RevMan5.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）表示，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（CI）表示。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)：若P≥0.1且I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)511篇，篩選后最終納入文獻(xiàn)5篇，110 212例患者。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究文獻(xiàn)特征

該研究共納入5篇文獻(xiàn)[9-13]，均涉及到匹伐他汀與阿托伐他汀、瑞舒伐他汀對新發(fā)糖尿病的影響的比較。其中1篇涉及到服用匹伐他汀與不服用任何他汀類藥物的空白對照之間的比較；2篇涉及到匹伐他汀與辛伐他汀、普伐他汀之間對新發(fā)糖尿病的影響的比較。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 匹伐他汀與阿托伐他汀比較 文獻(xiàn)涉及研究組匹伐他汀與對照組阿托伐他汀的共5篇，70 822例。研究具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=84%，P＜0.001）采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示匹伐他汀和阿托伐他汀在增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)中沒有差異，即匹伐他汀和阿托伐他汀均能增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI：0.68，2.01，P＞0.05）。見圖2。

圖2 匹伐他汀與阿托伐他汀Meta分析森林圖

2.3.2 匹伐他汀與瑞舒伐他汀比較 文獻(xiàn)涉及研究組匹伐他汀與對照組瑞舒伐他汀的共5篇，24 840例。研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=99，P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示與瑞舒伐他汀相比，服用匹伐他汀對新發(fā)糖尿病的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI：0.13，1.60,P＞0.05）。見圖3。

圖3 匹伐他汀與瑞舒伐他汀Meta分析森林圖

2.3.3 匹伐他汀與辛伐他汀比較 文獻(xiàn)涉及試驗(yàn)組匹伐他汀與對照組辛伐他汀的共有2篇，18 040例。研究差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=89%,P=0.03），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示與辛伐他汀相比，服用匹伐他汀對新發(fā)糖尿病的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI:0.52，3.70,P＞0.05)。見圖4。

圖4 匹伐他汀與辛伐他汀Meta分析森林圖

2.3.4 匹伐他汀與普伐他汀比較 文獻(xiàn)涉及試驗(yàn)組匹伐他汀與對照組普伐他汀共2篇，7 644例。研究差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=采用固定模型分析，結(jié)果顯示與普伐他汀相比，服用匹伐他汀對新發(fā)糖尿病的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=0,P=0.57），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示與普伐他汀相比，服用匹伐他汀對新發(fā)糖尿病的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI:0.98，1.40,P＞0.05）。見圖5。

圖5 匹伐他汀與普伐他汀Meta分析森林圖

2.3.5 匹伐他汀與洛伐他汀、氟伐他汀對新發(fā)糖尿病影響文獻(xiàn)報(bào)道較少，各檢索到一篇，其結(jié)果均顯示服用匹伐他汀在糖尿病發(fā)病率方面并沒有顯著優(yōu)勢。

2.4 發(fā)表偏倚評價(jià)和敏感性分析

以阿托伐他汀與瑞舒伐他汀為例，繪制漏斗圖，結(jié)果顯示兩個(gè)漏斗圖呈偏態(tài)分布，可能存在一定的發(fā)表偏倚。見圖6、圖7。

圖6 匹伐他汀與阿托伐他汀Meta分析漏斗圖

圖7 匹伐他汀與瑞舒伐他汀Meta分析漏斗圖

3 討論

匹伐他汀作為第三代降脂藥物，降脂效過明顯，藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)優(yōu)異，安全性好。被譽(yù)為“超級他汀”。該研究通過系統(tǒng)分析納入的5項(xiàng)關(guān)于匹伐他汀與空白、他汀類藥物與其他他汀類藥物的隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)與不使用任何他汀類藥物相比，使用匹伐他汀類藥物能增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)匹伐他汀與其他他汀類藥物在增加新發(fā)糖尿病方面沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，由此推斷他汀類增加新發(fā)糖尿病應(yīng)為一類效應(yīng)。數(shù)據(jù)存在一定的偏倚性，這可能與每個(gè)研究研究的時(shí)間長短不同，發(fā)病率有所不同。

雖然他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)是一類效應(yīng)，但不同的他汀類藥物對增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)度不同。根據(jù)他汀降低膽固醇濃度的水平將他汀類藥物分為強(qiáng)效他汀類如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和弱效他汀類如普伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀等。高效能他汀組比弱效能他汀組在增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更大[14]。他汀類藥物增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)不僅與他汀類藥物本身降脂強(qiáng)度有關(guān)，還與患者服用他汀類藥物劑量有關(guān)，即同一種他汀類藥物，服用高劑量較低劑量更能增加誘發(fā)新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[15]。但日本學(xué)者Taguchi I等[16]分別用高劑量和低劑量的匹伐他汀對患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)匹伐他汀劑量差異對新發(fā)糖尿病并無明顯影響。他汀類藥物誘發(fā)新發(fā)糖尿病還與他汀類藥物自身理化性質(zhì)有關(guān)，即親水性他汀類藥物如：瑞舒伐他汀、普伐他汀比親脂性他汀類藥物如：阿托伐他汀、辛伐他汀對血糖的影響較小[17]。這可能由于親脂性他汀類藥物對細(xì)胞膜具有很強(qiáng)的親和力，容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，參與抑制葡萄糖刺激胰島素分泌的內(nèi)源性代謝途徑有關(guān)[18]。他汀類藥物誘發(fā)糖尿病的概率，還可能與人種、自身是否有胰島素抵抗以及肥胖尤其是向心性肥胖有關(guān)[19]。

雖然他汀類藥物有誘發(fā)新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，但大量研究證實(shí)接受他汀類藥物治療仍能使心血管患者較大獲益。他汀類藥物可顯著降低心腦血管疾病的發(fā)生率、降低25%~30%心肌梗死、中風(fēng)和心血管死亡事件風(fēng)險(xiǎn)[20]。他汀類藥物對心血管事件預(yù)防治療的一線地位仍然不可撼動。

他汀類藥物誘發(fā)新發(fā)糖尿病的機(jī)制尚不清楚，臨床醫(yī)師需結(jié)合患者年齡、性別、是否具有糖尿病患病高危因素等綜合評估，謹(jǐn)慎選擇合適類型的他汀類藥物與劑量。