賈子燁，李雪，李靜，高嘉潞，邢影

Dandy-Walker 綜合征（Dandy-Walker syndrome，DWS）是一種罕見的先天性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育畸形，為常染色體變異或畸形所致，常引起小腦蚓部部分或完全缺失或發(fā)育不全、第四腦室擴(kuò)張及后顱窩增寬，臨床表現(xiàn)多無特異性，易誤診。本文回顧性分析1 例DWS 患者的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)征象，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，女，18 歲，因“運(yùn)動發(fā)育遲緩5 年余，加重伴偶發(fā)震顫10 月余”就診，2014 年開始出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，表現(xiàn)為上坡費(fèi)力；伴學(xué)習(xí)差，智力稍差；2015年12月開始上述癥狀加重，表現(xiàn)為雙腿笨拙，走路需扶，運(yùn)動倒退，寫字變大，不愛與外人交流，偶爾會出現(xiàn)不自主顫動。親屬否認(rèn)家族遺傳病史。母親否認(rèn)孕期放射線接觸史，患者為順產(chǎn)，無其他損傷原因。查體：神志清楚，言語尚流利，雙側(cè)瞳孔等大等圓，眼球運(yùn)動正常，瞳孔對光反射靈敏，心肺腹查體未見異常，雙下肢無浮腫，步態(tài)蹣跚，指鼻試驗陽性、閉目難立征（Romberg 征）陽性，雙側(cè)病理反射未引出，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。自帶輔助檢查示血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能、離子、血生化、同型半胱氨酸等未見明顯異常。腦電圖提示：雙側(cè)頂、枕、后顳區(qū)為主棘波、棘慢波發(fā)放；睡眠期廣泛性棘慢波、慢波發(fā)放（圖1）。頭顱MR平掃：顱腦結(jié)構(gòu)對稱，腦實質(zhì)內(nèi)未見異常信號；小腦體積小，腦溝加深，小腦蚓部部分缺如；第三、第四腦室及雙側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)張，第四腦室與擴(kuò)大的枕大池相通；中線結(jié)構(gòu)居中，腦干未見異常信號?；驒z測提示在受檢者PCDH19 基因發(fā)現(xiàn)c.1229G>A（編碼區(qū)第1229 號氨基酸由G 變?yōu)锳）的雜合核苷酸變異，余基因檢測未見明顯異常（圖2）。受檢者基因變異與其父X 染色體變異位點相同（圖3）。行國際合作共濟(jì)失調(diào)量表（International Cooperative Ataxia Rating Scale，ICARS）量表評估，治療前得分17 分，治療后得分13分。給予以丁苯酞和依達(dá)拉奉為主的神經(jīng)保護(hù)治療14 d 后癥狀有改善后出院。繼續(xù)隨訪半年，患者病情尚穩(wěn)定。

圖1 患者腦電圖

圖2 患者基因檢測結(jié)果

圖3 患者父母基因檢測結(jié)果

2 討論

DWS 是一種罕見的先天性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育畸形，患者1 歲的發(fā)病概率為70%~80%，因患兒出生時即出現(xiàn)頭大畸形等癥狀，并伴有發(fā)育遲緩，其中85%可在1 歲之前得到診斷[1,2]，極少數(shù)患者可至成人階段發(fā)病[3]。隨著現(xiàn)代分子遺傳學(xué)的發(fā)展，多個與DWS有關(guān)的基因已成功發(fā)現(xiàn)，約40種基因綜合征與DWS有關(guān)，分別包括3 號、9 號及13 號染色體及一部分功能基因[4,5]。DWS 臨床表現(xiàn)多無特異性，就診時易誤診、漏診，現(xiàn)階段MRI 是診斷DWS 最佳的影像學(xué)診斷方法，因MRI 能多方位成像、對軟組織分辨率高，在冠狀位及矢狀位上對于顱內(nèi)多發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)及其它部位的多種畸形顯示明顯優(yōu)于CT[6-8]。其典型表現(xiàn)包括：小腦蚓部發(fā)育欠佳或部分、完全缺如；擴(kuò)大的第四腦室與后方擴(kuò)張的枕大池或巨大的后顱窩囊腫相連、相通；伴或不伴幕上腦室積水。本例患者12歲時發(fā)病，臨床特點與影像檢查結(jié)果類似于DWS，即存在共濟(jì)失調(diào)，智力發(fā)育遲緩，頭顱MRI 提示小腦蚓部部分缺失，雙側(cè)側(cè)腦室、第三腦室、第四腦室擴(kuò)張，第四腦室與擴(kuò)大的枕大池相通。DWS目前因為內(nèi)科藥物治療的效果并不顯著，所以外科手術(shù)治療為主要方式。該例患者尚未出現(xiàn)顱高壓癥狀，暫不給予外科治療，給予內(nèi)科實驗性神經(jīng)保護(hù)治療有效。

本例患者尚存在與典型DWS不相符合之處：目前文獻(xiàn)報道典型DWS與3號、9號、13號染色體及一部分功能基因有關(guān)[4,5]，本例患者存在PCDH19基因及多個聯(lián)合位點異常；典型DWS一般通過MRI診斷，該例患者M(jìn)RI符合典型DWS改變，尚存在異常青少年腦電圖；典型DWS一般通過外科手術(shù)治療，本例患者神經(jīng)保護(hù)治療有效。

PCDH19 基因是嬰兒早期癲癇腦病9 型的致病基因，為X連鎖遺傳方式，只有帶有該基因雜合變異的女性或帶有該基因嵌合體變異的男性才有可能發(fā)病。首次被Dibbens 等報道[9]。起病年齡在1~70月齡，中位起病年齡為10月齡[10]。該基因變異導(dǎo)致的癲癇以女性患兒為主，多數(shù)伴有不同程度的智力低下，少數(shù)可智力正常[11]，因此部分學(xué)者提議將該病命名為PCDH19基因相關(guān)的女性癲癇（PCDH19 female limited epilepsy，PCDH19 FE）[12]。PCDH19 FE患兒以散發(fā)病例為主[10]，目前國內(nèi)對此報道甚少。此類癲癇以癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙、行為障礙為主要臨床表現(xiàn)。癲癇發(fā)作具有叢集性、熱敏感性等特點[13]。本例患者存在癇性發(fā)作，腦電圖異常，追問父母及親屬，其家族史無異常，結(jié)合其基因檢測結(jié)果，該患者為一例可疑DWS散發(fā)病例，伴有PCDH19 基因突變。除PCDH19 基因突變外，該患者基因檢測提示其尚存在GALC 等聯(lián)合位點基因突變。通過Pubmed數(shù)據(jù)庫，檢索相關(guān)關(guān)鍵詞，如“Dandy-Walker syndrome”“Dandy-Walker syndrome GALC gene”等收集所有相關(guān)文獻(xiàn)（檢索時間截止2020 年10 月31 日）得到所有關(guān)于該病例突變基因位點的相關(guān)病例報道。查閱文獻(xiàn)后，提示上述基因突變在本例患者中不具有臨床意義。如GALC 基因是Krabbe 病的致病基因，Krabbe 病是一種罕見的常染色體隱性遺傳的溶酶體貯積病，夫妻雙方均攜帶GALC 基因突變，后代有25%的機(jī)率發(fā)病，而該例中其母基因位點未見異常，證明該基因突變在本例中無臨床參考價值。目前尚未見該基因突變存在于DWS病例中的報道。余基因突變位點皆用上述方法檢索，證明這些基因突變在本例中皆無臨床參考價值。

給予以丁苯酞及依達(dá)拉奉為主的神經(jīng)保護(hù)治療一段時間后，患者癥狀改善，表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)等癥狀明顯緩解，走路不需扶。ICARS可通過評定姿勢與步態(tài)、動態(tài)功能、語言、眼球運(yùn)動四個方面半定量地反映受檢者的共濟(jì)失調(diào)癥狀程度；其中姿勢和步態(tài)34分、動態(tài)功能52分、語言8分、眼球運(yùn)動6分，總分100分，0 分為正常[14]。本例患者治療前后得分分別為17 分及13分。DWS病因及發(fā)病機(jī)制至今未明，該病通常無有效藥物治療手段，本例患者試用以丁苯酞及依達(dá)拉奉為主的神經(jīng)保護(hù)治療一段時間后癥狀改善。研究表明，丁苯酞可減輕缺血、創(chuàng)傷及神經(jīng)毒性物質(zhì)等損傷導(dǎo)致的神經(jīng)元凋亡[15-17]。丁苯酞的主要作用機(jī)制為保護(hù)線粒體，線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的源頭，也是細(xì)胞凋亡的場所，因此保護(hù)線粒體是保護(hù)、營養(yǎng)神經(jīng)及抑制氧化應(yīng)激的關(guān)鍵[18-20]。依達(dá)拉奉為自由基清除劑，具有神經(jīng)保護(hù)作用，能有效對抗氧化應(yīng)激所致的細(xì)胞損傷。也能下調(diào)細(xì)胞凋亡蛋白酶3 蛋白的表達(dá)，通過抑制腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體及其信號通路減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，降低缺血/缺氧性腦損傷引起的神經(jīng)功能損害[21]。彭其斌等[22]研究發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉可減輕腦損傷，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。本例患者營養(yǎng)神經(jīng)治療有效，說明上述藥物的神經(jīng)保護(hù)作用是其癥狀好轉(zhuǎn)的關(guān)鍵，側(cè)面表明氧化應(yīng)激及自由基過度活躍可能參與本病的發(fā)生，具體機(jī)制尚未明確。

綜上，DWS 是一種罕見的先天性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育畸形，該例患者家族史無異常，嬰幼兒期無癥狀，為青少年期發(fā)病，臨床表現(xiàn)與DWS相似，存在共濟(jì)失調(diào)、智力發(fā)育遲緩等癥狀，同時伴有PCDH19基因及多個聯(lián)合位點異常。目前尚未見PCDH19基因突變與DWS的關(guān)系的系統(tǒng)研究，有待進(jìn)一步探討。