梁小麗，李新純，張雪花，謝莉，肖慧瓊，周志強(qiáng)，方政華，劉學(xué)軍，李冬鳳

精神分裂癥是一種復(fù)雜的精神疾病，其發(fā)病機(jī)制和生物學(xué)進(jìn)程至今不明，表現(xiàn)為思維、情感、感知異常、緊張癥表現(xiàn)和暴力行為[1]。幻聽(tīng)是精神分裂癥的核心癥狀之一，約50%~70%的精神分裂癥患者發(fā)病期間出現(xiàn)幻聽(tīng)[2]?；寐?tīng)是指在沒(méi)有相應(yīng)外部聲源的情況下對(duì)聲音的感官體驗(yàn)[3]，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等不良情緒，嚴(yán)重者可能在幻聽(tīng)的支配下出現(xiàn)傷人、傷己的暴力沖動(dòng)行為，嚴(yán)重影響了患者的情感、社會(huì)功能及社會(huì)安全[4]?；寐?tīng)的發(fā)生機(jī)制至今尚不清楚，研究認(rèn)為幻聽(tīng)與多巴胺亢奮有關(guān)，中腦邊緣系統(tǒng)通路多巴胺功能亢進(jìn)，造成顳葉皮質(zhì)的興奮，繼而引發(fā)聽(tīng)覺(jué)中樞區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的興奮，從而產(chǎn)生幻聽(tīng)[5]。然而臨床上針對(duì)以上機(jī)制開(kāi)發(fā)藥物對(duì)部分患者療效欠佳，急需對(duì)幻聽(tīng)產(chǎn)生機(jī)制進(jìn)一步探索。研究發(fā)現(xiàn)，幻聽(tīng)嚴(yán)重程度有關(guān)的區(qū)域包括雙側(cè)的顳上回（包括顳橫回）和左側(cè)的緣上回/角回、中央后回及扣帶回、顳上回區(qū)域[6]。然而目前甚少針對(duì)扣帶回代謝進(jìn)行研究，故本研究采用1H-MRS探討精神分裂癥幻聽(tīng)患者扣帶回N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）/[膽堿復(fù)合物（choline，Cho）+肌酸（creatine，Cr）]、NAA/Cr、NAA/Cho 和 Cho/Cr 比值的變化，為精神分裂癥幻聽(tīng)的發(fā)病機(jī)制提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年12月至2019年12月在湖南省腦科醫(yī)院精神科住院的精神分裂癥患者，均符合ICD-10中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且陽(yáng)性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）[7]評(píng)分>60分；納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；首發(fā)或停藥1年以上復(fù)發(fā)；入組前未服藥；實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)正常（心電圖、血液檢查、肝、腎、甲狀腺功能）；右利手，聽(tīng)力正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴精神發(fā)育遲滯或腦器質(zhì)性疾病及其他心、肝、腎等嚴(yán)重軀體疾病；嚴(yán)重衰退或沖動(dòng)興奮不能配合完成檢查；正在接受抗精神病藥物或物理治療；既往或家族史中有癲癇發(fā)作；孕期或哺乳期；安裝心臟起搏器、人工瓣膜、有體內(nèi)金屬植入物者等MRI掃描禁忌證。共納入精神分裂癥患者 30 例，根據(jù) PANSS 中 P3 值，≤3 分者為無(wú)幻聽(tīng)組，>3分者為幻聽(tīng)組。納入同期在湖南省腦科醫(yī)院體檢受試者15例為對(duì)照組，身體健康，均為右利手，年齡>18 歲。本研究經(jīng)湖南省腦科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.11H-MRS檢測(cè)[8]采用Siemens Novus 1.5T 磁共振掃描儀，所有受試者進(jìn)入磁共振掃描室后平臥，戴眼罩、磁共振兼容密閉耳機(jī)，嚴(yán)格控制頭部，頭部四周襯硬海綿墊，保持相對(duì)安靜狀態(tài)下進(jìn)行1H-MRS掃描。

1.2.2 扣帶回定位 采用平行于外側(cè)裂的橫斷面。參數(shù)：RF-FAST T1加權(quán) 3D 像，TR/TE=1 700 ms/135 ins，矩陣256×256，層厚1 mm，層間距0 mm。點(diǎn)分辨表面線圈波譜序列采集波譜，視野為12.8 cm×6.4 cm，激勵(lì)次數(shù)1次，每個(gè)體素大小為1.6 cm×0.8 cm×0.8 cm。感興趣區(qū)（region of interest，ROI）涵蓋扣帶回區(qū)域（圖1），成像時(shí)間約20 min。接收/發(fā)射增益調(diào)節(jié)、體素內(nèi)勻場(chǎng)、水抑制和無(wú)水抑制掃描均由自動(dòng)程序完成，勻場(chǎng)效果達(dá)到半高全寬<19 Hz，水抑制>95%水平。

圖1 扣帶回1H-MRS的定位

1.2.3 數(shù)據(jù)后處理 把掃描得到的序列載入Spectroscopy 軟件上進(jìn)行后處理。觀察的主要代謝產(chǎn)物包括：NAA、Cr、Cho、Glx，并以 Cr、Cho+Cr 為參照值，計(jì)算 NAA/(Cho+Cr)、NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/ Cr代謝物相對(duì)濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS24.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量結(jié)果以（）表示，數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性、方差齊性檢驗(yàn)后，性別比較使用χ2檢驗(yàn)，方差齊采用LSD 比較法，若方差不齊采用Dunnett T3，不滿足正態(tài)檢驗(yàn)則使用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；幻聽(tīng)組代謝物比值與病程、發(fā)病年齡、PANSS 中P3 值的相關(guān)性采用多元線性回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 入組受試者一般情況比較

對(duì)照組15 例，男6 例，女9 例；年齡（45.53±10.59）歲。無(wú)幻聽(tīng)組 15 例，男 7 例，女 8 例；年齡（50.80±10.57）歲；發(fā)病年齡（29.60±7.94）歲；病程（11.20±8.79）年；首發(fā)8 例，復(fù)發(fā)7 例；PANSS-P3（2.07±0.80）分。幻聽(tīng)組15例，男8例，女7例；年齡（47.46±10.15）歲；發(fā)病年齡（28.73±7.22）歲；病程（8.73±6.25）年；首發(fā)7例，復(fù)發(fā)8例；PANSS-P3（5.60±1.06）分。3組性別、年齡相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；無(wú)幻聽(tīng)組、幻聽(tīng)組發(fā)病年齡、病程、首發(fā)/復(fù)發(fā)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），PANSS中P3值相比有顯著性差異（P=0.000）。

2.2 3組扣帶回1H-MRS檢測(cè)代謝物比較

幻聽(tīng)組的 NAA/(Cho+Cr)、NAA/Cr、NAA/Cho 明顯低于對(duì)照組（t=－3.825、－3.967、－6.449，均P<0.05）、無(wú)幻聽(tīng)組（t=－3.847、－3.926、－6.464，均P<0.05），無(wú)幻聽(tīng)組以上指標(biāo)均低于對(duì)照組（t=－3.780、－3.881、－6.311，均P<0.05）；而3 組間Cho/Cr 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1、圖2。

圖2 3組扣帶回主要代謝產(chǎn)物

表1 3組扣帶回1H-MRS檢測(cè)代謝物比較（）

表1 3組扣帶回1H-MRS檢測(cè)代謝物比較（）

注：與對(duì)照組比較，①P<0.05；與無(wú)幻聽(tīng)組比較，②P<0.05

組別對(duì)照組無(wú)幻聽(tīng)組幻聽(tīng)組F值P值例數(shù)15 15 15 NAA/（Cho+Cr）0.81±0.06 0.63±0.07①0.46±0.05①②121.131 0.000 NAA/Cr 1.71±0.06 1.46±0.05①1.04±0.07①②468.118 0.000 NAA/Cho 1.75±0.11 1.40±0.10①0.98±0.10①②204.832 0.000 Cho/Cr 1.00±0.10 0.99±0.08 1.00±0.09 0.022 0.978

2.3 扣帶回代謝物與精神分裂癥幻聽(tīng)患者發(fā)病年齡、病程、幻聽(tīng)分值相關(guān)性

幻聽(tīng)組的扣帶回NAA/(Cho+Cr)、NAA/Cr 與幻聽(tīng)分值顯著相關(guān)（P<0.05），NAA/Cho、Cho/ Cr 與幻聽(tīng)分值無(wú)相關(guān)性（P>0.05）；NAA/(Cho+Cr)、NAA/Cr、NAA/Cho 與發(fā)病年齡、病程無(wú)明顯相關(guān)性（P>0.05）；Cho/Cr與發(fā)病年齡相關(guān)（P<0.05），與病程、幻聽(tīng)分值無(wú)顯著相關(guān)性（P>0.05），見(jiàn)表2。

表2 扣帶回代謝物與精神分裂癥幻聽(tīng)患者發(fā)病年齡、病程、幻聽(tīng)相關(guān)性

3 討論

精神分裂癥預(yù)后差、易復(fù)發(fā)，為家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[9]。2004 年的調(diào)查結(jié)果顯示，全球精神分裂癥患病率為4%，歐洲、美洲和東南亞地區(qū)的平均患病分別為 5.0%、4.2%與 3.7%[10]。2014 年3 月至 2015 年 6 月對(duì)湖南省123 個(gè)區(qū)縣89 465 人進(jìn)行精神疾病流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)精神疾病終生患病率為10.10‰，最常見(jiàn)的是精神分裂癥[11]。幻聽(tīng)作為分裂癥常見(jiàn)癥狀，不僅影響患者的思維和情感，往往能支配患者的意志行為[12]。若存在危害性幻覺(jué)，導(dǎo)致患者爆發(fā)出強(qiáng)大的攻擊性和破壞性行為，是造成社會(huì)不安定因素的重要原因之一[13]。

幻聽(tīng)常累及處理聽(tīng)覺(jué)信息和言語(yǔ)的額顳葉網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)，腦尸檢研究提示顳葉可能是產(chǎn)生幻聽(tīng)的主要神經(jīng)基礎(chǔ)，以幻聽(tīng)為主要表現(xiàn)的精神分裂癥患者左顳葉體積及前后徑長(zhǎng)度較對(duì)照組減少20%，且出現(xiàn)顳葉左右側(cè)化逆轉(zhuǎn)[14]。隨著影像學(xué)進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)，幻聽(tīng)的嚴(yán)重程度與額、頂、顳腦區(qū)的體積減小顯著相關(guān)[15]，且額顳葉之間的聯(lián)系異常，主要是左背側(cè)前額葉與左側(cè)內(nèi)/上顳葉皮質(zhì)之間的功能相關(guān)系數(shù)降低[16]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者臨床癥狀與前額葉代謝密切相關(guān)[17]。與前額葉皮質(zhì)有直接或間接的纖維聯(lián)系的扣帶回與認(rèn)知功能、自我控制及情感調(diào)節(jié)密切相關(guān)[18]。后扣帶回接受來(lái)自于杏仁核、眶額回和額內(nèi)側(cè)回的輸出，并將神經(jīng)沖動(dòng)傳入前扣帶回和紋狀體，是聯(lián)絡(luò)的重要部位[19]，可能與幻聽(tīng)發(fā)生有關(guān)。故研究該部位有助于發(fā)現(xiàn)幻聽(tīng)發(fā)生具體機(jī)制。

本研究使用1H-MRS 結(jié)果顯示，幻聽(tīng)組的NAA/（Cho+Cr）、NAA/Cr、NAA/Cho 明顯低于對(duì)照組、無(wú)幻聽(tīng)組，Cho/Cr差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NAA是神經(jīng)元標(biāo)志物，存在于神經(jīng)細(xì)胞及其軸突，是神經(jīng)元的標(biāo)志物[20]。NAA降低提示神經(jīng)元及軸突的缺失和代謝障礙，與神經(jīng)元功能障礙和損傷有關(guān)，既往多項(xiàng)研究顯示老年性癡呆、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙后扣帶回NAA 下降[21,22]。功能連接結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥幻聽(tīng)與額葉興奮性增加和額顳葉聯(lián)絡(luò)異常有關(guān)[23]。Hugdahl 等[24]研究發(fā)現(xiàn)幻聽(tīng)與顳額葉區(qū)域的谷氨酸（Glutamic acid，Glu）水平密切相關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)幻聽(tīng)組扣帶回NAA/（Cho+Cr）、NAA/Cr與幻聽(tīng)分值明顯相關(guān)?；谶@一理論，筆者推測(cè)，扣帶回的代謝改變可能是幻聽(tīng)發(fā)生時(shí)通過(guò)額顳葉/邊緣葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳遞至扣帶回所致，提示扣帶回可能為該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳導(dǎo)通路的一個(gè)環(huán)節(jié)。

本研究在精神分裂癥患者癥狀分類基礎(chǔ)上進(jìn)行幻聽(tīng)癥狀扣帶回的MRS深入探索，目前國(guó)內(nèi)外尚未稽及到相同研究。為避免混雜因素的影響（藥物、病程等），大部分符合納入標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者因精神病性癥狀或沖動(dòng)興奮不能配合完成MRS檢查，故導(dǎo)致本研究樣本量較小，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本深入研究。