国产日韩欧美一区二区三区三州_亚洲少妇熟女av_久久久久亚洲av国产精品_波多野结衣网站一区二区_亚洲欧美色片在线91_国产亚洲精品精品国产优播av_日本一区二区三区波多野结衣 _久久国产av不卡

?

高分子聚合物栓塞微球的研究進(jìn)展

2021-11-03 00:08楊嘉豪賴耿昌王建南許建梅
紡織學(xué)報(bào) 2021年10期
關(guān)鍵詞:微球殼聚糖乳化

李 楓,楊嘉豪,賴耿昌,王建南,2,許建梅,2

(1.蘇州大學(xué) 紡織與服裝工程學(xué)院,江蘇 蘇州 215021;2.蘇州大學(xué) 紡織行業(yè)醫(yī)療健康用蠶絲制品重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江蘇 蘇州 215127)

腫瘤,特別是惡性腫瘤一直是臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題。對(duì)于治療腫瘤的常規(guī)方法有手術(shù)切除、放射療法、化學(xué)藥物療法。手術(shù)治療可直接切除病變部位,但對(duì)于癌細(xì)胞已發(fā)生轉(zhuǎn)移的情況,并沒(méi)什么特別的效果。腫瘤切除還可能存在不夠徹底,造成繼發(fā)性癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。特別是為了獲得較好的手術(shù)效果,會(huì)在術(shù)前配合使用放化療手段,先損傷或殺死部分癌細(xì)胞以減小腫瘤尺寸,從而減小手術(shù)切除尺寸,降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),但放療和化療方法存在一定的缺點(diǎn),由于是針對(duì)全身性的,在殺死癌細(xì)胞的同時(shí),也會(huì)損傷人體正常細(xì)胞。

近年來(lái),隨著微創(chuàng)介入技術(shù)的快速發(fā)展,經(jīng)動(dòng)脈栓塞術(shù)(TAE)逐漸成為一種倍受青睞的治療手段。介入治療是通過(guò)導(dǎo)管向靶細(xì)胞注射栓塞物質(zhì),對(duì)流向腫瘤細(xì)胞的主血管進(jìn)行阻塞,進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞的血氧供給,使得腫瘤變小或者壞死;也可在栓塞物質(zhì)中加入化療藥物,進(jìn)行經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE),在阻斷血氧供給的同時(shí)釋放化療藥物,加速腫瘤細(xì)胞死亡。常規(guī)的TACE 是利用化療藥物與碘油混合注射,選擇性地阻塞腫瘤供血?jiǎng)用},從而引起靶腫瘤的細(xì)胞毒性和缺血效應(yīng),導(dǎo)致靶腫瘤缺血性壞死[1]。雖然碘油和傳統(tǒng)的化療方法相比,降低了藥物的全身性擴(kuò)散,但仍有藥物擴(kuò)散到身體正常部位,損傷正常細(xì)胞;且對(duì)腫瘤進(jìn)行治療時(shí)需藥物持續(xù)釋放,使腫瘤內(nèi)部始終保持高的藥物濃度,液體栓塞劑碘油很難做到。栓塞微球作為介入治療中的固體栓塞劑,可有效將藥物靶向腫瘤部位,降低藥物全身性的擴(kuò)散,克服液體栓塞劑的缺點(diǎn)。

在介入栓塞治療中:根據(jù)目標(biāo)血管的大小需要選擇相應(yīng)尺寸的栓塞微球,微球應(yīng)尺寸均一,具有不同粒徑規(guī)格可供選擇;作為與生物體直接接觸的材料,微球應(yīng)具有較好的生物相容性、低細(xì)胞毒性;栓塞時(shí)為使微球到達(dá)盡可能遠(yuǎn)的血管端,微球還應(yīng)具有一定的彈性可變形性;根據(jù)腫瘤的種類、病程等特點(diǎn)可負(fù)載不同的化療藥物,對(duì)藥物有良好的負(fù)載率,對(duì)藥物釋放具有可控性,最大程度地保持藥物活性等。為此,有關(guān)栓塞微球的各類研究也逐漸增多。在制備栓塞微球的研究中,高分子聚合物材料常作為載體材料,可利用單一材料如殼聚糖[2-4]、明膠[5-6]等進(jìn)行制備,也可利用2種不同材料如殼聚糖和絲素蛋白[7]、殼聚糖和明膠[8-9]等進(jìn)行復(fù)合制備。對(duì)于載藥栓塞微球所載藥物的選擇,有裝載5-氟尿嘧啶(5-FU)[2-3]、順鉑等化療藥物;對(duì)于其他功能性微球如光熱效應(yīng)[10]的研究也逐漸成為熱點(diǎn)。

介入治療具有微創(chuàng)、療效好、副作用少等優(yōu)點(diǎn)。目前,臨床使用的栓塞微球產(chǎn)品雖然仍比較單一,大都是不可降解的聚乙烯醇微球,但隨著載藥微球制備技術(shù)的不斷成熟與發(fā)展,相信在未來(lái)臨床上會(huì)有更多種類的載藥栓塞微球可供選擇。本文介紹了栓塞微球的分類及作用機(jī)制;綜述了目前栓塞微球研究中所用到的各類載體材料的特點(diǎn)及研究現(xiàn)狀;分析了栓塞微球的多種制備方法及成球特點(diǎn),以及載藥微球所載藥物的分類、適用性、相應(yīng)的制備特點(diǎn)等;最后總結(jié)了未來(lái)藥物栓塞微球研究的多種研究方向。期望未來(lái)栓塞微球的研究可以向多功能化、可降解性、藥物可緩控釋方向發(fā)展。

1 栓塞微球的分類及作用機(jī)制

栓塞微球的分類具有多種形式。根據(jù)載體材料不同可分為殼聚糖栓塞微球、海藻酸鈉栓塞微球、復(fù)合栓塞微球等。根據(jù)栓塞微球降解性可分為可降解栓塞微球和不可降解栓塞微球。根據(jù)栓塞微球作用可分為空白栓塞微球、功能性栓塞微球等。根據(jù)栓塞微球的作用機(jī)制可分為空白栓塞微球和載藥栓塞微球。微球的尺寸一般為微米級(jí),范圍在100~1 200 μm之間,可劃分為多種不同尺寸規(guī)格,比如100~300、300~500 μm,依此類推。臨床手術(shù)時(shí)根據(jù)所需栓塞部位的血管粗細(xì)選擇相匹配規(guī)格的栓塞微球。

對(duì)于空白栓塞微球而言,其作用機(jī)制是通過(guò)微球?qū)Σ∽儾课贿M(jìn)行物理阻塞,栓塞微球經(jīng)動(dòng)脈插管注入腫瘤供血?jiǎng)用}后,可阻斷流向腫瘤細(xì)胞的血液,切斷供養(yǎng),從而使腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡。這種方式特別適用于良性腫瘤。對(duì)于載藥微球而言,其作用機(jī)制除進(jìn)行物理栓塞外,還會(huì)因其負(fù)載化療藥物,可靶向作用于病變部位。當(dāng)微導(dǎo)管將載藥栓塞微球注入腫瘤供血?jiǎng)用},在阻斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給時(shí),栓塞微球中的藥物也同時(shí)緩慢持續(xù)釋放,使得抗癌藥物能直接作用于腫瘤部位加速腫瘤細(xì)胞壞死[10]。

有研究認(rèn)為栓塞微球若具有生物降解性,會(huì)發(fā)揮更好的作用[11]。不具有生物降解性的微球在進(jìn)行栓塞手術(shù)前后一般要配合使用高劑量的化療藥物給藥。而采用高劑量給藥時(shí),身體往往會(huì)產(chǎn)生較大的反應(yīng),比如惡心、脫發(fā)、嘔吐、病變部位疼痛,甚至不可逆的心臟毒性等;且在不破壞肝的微循環(huán)系統(tǒng)下,很難控制癌細(xì)胞與藥物的接觸時(shí)間,以及預(yù)測(cè)藥物濃度隨時(shí)間的變化[11]。采用可降解材料制備的藥物微球可克服前述缺點(diǎn),藥物被可控釋放。

生物降解性微球能夠讓病變部位實(shí)現(xiàn)多次給藥,在腫瘤細(xì)胞壞死前,使病變部位始終保持高濃度的藥物;當(dāng)腫瘤細(xì)胞徹底壞死時(shí),生物降解微球能夠被周?chē)M織逐漸吸收,不僅減輕了全身性給藥引起的副作用,大大減小了手術(shù)切除尺寸,甚至避免了手術(shù)移除。富血小板血漿在體外具有一定的治療潛力,但在體內(nèi)卻會(huì)被迅速清除,無(wú)法實(shí)現(xiàn)緩釋,可利用具有生物可降解性的聚乙二醇微球進(jìn)行負(fù)載。由于富血小板血漿的存在,聚乙二醇微球降解效果受血小板聚集和凝血的影響,抑制了微球快速降解,實(shí)現(xiàn)了微球降解速度可控,藥物隨著微球緩慢降解實(shí)現(xiàn)持續(xù)釋放[12]。

化療靶向藥物微球作用于惡性腫瘤中,化療藥物往往殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí),也破壞了正常細(xì)胞組織的功能,造成免疫系統(tǒng)損害,而靶向藥物可以極大地避免這種情況的出現(xiàn),靶向藥物進(jìn)入人體后會(huì)向病變部位瞄準(zhǔn)或集聚,僅在病變部位釋放有效成分,極大減小了藥物毒負(fù)作用。而栓塞微球中負(fù)載化療藥物實(shí)際上也是使栓塞微球具有被動(dòng)靶向的功能。

在栓塞微球中負(fù)載一些抗體、多肽類主動(dòng)靶向藥物,則可更大程度上提高靶向藥物的利用率,更快更有效地殺死腫瘤細(xì)胞。為使栓塞微球具有主動(dòng)靶向功能,還可在微球中加載一些金屬磁性粒子,使微球具有磁性運(yùn)輸、靶向給藥和癌癥熱療。肖文謙等[13]在羥基磷灰石(HA)中加入Fe3O4制備HA/Fe3O4磁性復(fù)合微球,使微球可磁性運(yùn)輸,具有靶向給藥功能。Qiao等[14]利用固體腫瘤內(nèi)部酸性環(huán)境的特點(diǎn),利用十二烷基硫酸鈉輔助沉淀法制備了由納米羥基磷灰石晶體組成的具有pH值敏感性的空心介孔栓塞微球,該微球可負(fù)載各類化療藥物,在正常細(xì)胞組織中不釋放藥物,而僅在微球處于腫瘤內(nèi)部的酸性環(huán)境中才釋放藥物,實(shí)現(xiàn)靶向給藥。

目前,功能性藥物栓塞微球逐漸成為研究的方向和熱點(diǎn)。比如癌痛尤其是晚期癌痛對(duì)癌癥患者來(lái)說(shuō)是難以承受的,而止痛藥特別像非甾體鎮(zhèn)痛藥對(duì)人體的胃黏膜損害很大,嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)鸪鲅痛┛?。因?yàn)榇蟛糠职┩炊际前l(fā)生在腫瘤部位,這時(shí)就可以通過(guò)在微球中負(fù)載一些緩解疼痛感的藥物,在介入栓塞治療的同時(shí)緩解病人的疼痛,提高生命質(zhì)量。有些癌痛不嚴(yán)重,但進(jìn)行栓塞手術(shù)時(shí)也會(huì)產(chǎn)生難以忍受的疼痛。為緩解這些疼痛,有研究將止痛藥利多卡因負(fù)載在聚丙烯酸栓塞微球[15]。

近年來(lái),光熱治療在腫瘤治療中越來(lái)越受到關(guān)注,這種療法是利用光熱材料如銅、銀、鉑等金屬納米粒在外部光源的照射下將光能轉(zhuǎn)化為熱能來(lái)殺死癌細(xì)胞。這種方法副作用小,療效明顯,但是很難注入到生物體內(nèi)部。如果采用栓塞微球負(fù)載光熱材料則可有效解決其缺點(diǎn),直接作用于腫瘤部位。Zou等[10]將具有很強(qiáng)的近紅外光吸收和良好的光熱效應(yīng)的硫化鉍納米粒子負(fù)載在藻酸鹽栓塞微球中,使得微球具有光熱治療效果。該研究還同時(shí)將化療藥物阿霉素也一起負(fù)載,使得栓塞微球同時(shí)具有光熱治療與化療的雙重作用。

2 栓塞微球制備的載體材料

栓塞微球要植入體內(nèi),與人體肌體、血液、體液直接接觸,因此,需具有生物相容性、化學(xué)穩(wěn)定性和可降解性,同時(shí)又易于獲得與加工。藥物載體材料有天然高分子聚合物和合成高分子聚合物。天然高分子聚合物價(jià)格低廉,來(lái)源廣泛,用作栓塞微球的主要有殼聚糖、海藻酸鹽、明膠等。合成高分子聚合物主要有聚丙烯酸。表1列舉了一些制備栓塞微球的主要高分子聚合物的研究情況。可以看到,目前用來(lái)制備栓塞微球的載體材料中,涉及殼聚糖的研究較多,這是因?yàn)槠渚哂辛己玫某汕蛐砸约皩?duì)多種制備方法的適用性,殼聚糖也常與其他一些高分子聚合物如明膠、絲素蛋白等復(fù)合制備微球;交聯(lián)劑大都采用多聚磷酸鈉、京平尼、多酚、甲醛/戊二醛,醛類交聯(lián)效果好但是具有一定的毒性,京平尼雖然沒(méi)有毒性但是價(jià)格高,多酚類交聯(lián)劑毒性低,價(jià)格便宜,但是交聯(lián)效果欠佳。

表1 高分子聚合物栓塞微球的研究狀況Tab.1 Research on polymer embolic microspheres

2.1 殼聚糖

殼聚糖(CS)是甲殼類動(dòng)物的外骨骼和真菌細(xì)胞壁中具保護(hù)和支持作用的聚多糖,是N-乙酰-D-葡糖胺和D-糖胺的共聚物,由甲殼素堿化脫乙?;频?,其結(jié)構(gòu)和人體骨膠原相似,雙重相似性使其具有優(yōu)異的生物相容性,是自然界唯一存在的堿性多糖,具有止血鎮(zhèn)痛作用。由于其具有抗菌性,可用來(lái)制備抗?jié)兯幬锖蛡诘臏缇綶2-4]。但殼聚糖溶于稀酸,并不溶于水及有機(jī)溶劑,因而并不適合用于負(fù)載對(duì)酸不穩(wěn)定的藥物,可通過(guò)對(duì)殼聚糖的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾來(lái)增加其水溶性[34]。

殼聚糖作為載體材料可裝載5-FU、鹽酸四環(huán)素等多種藥物。文獻(xiàn)[2-3]都制備了裝載5-FU的殼聚糖微球,使得緩釋時(shí)間增加,緩釋作用明顯。邵麗等[4]制備了載有鹽酸四環(huán)素的殼聚糖微球,可更好地治療牙周病。為確定栓塞劑的位置并評(píng)估治療效果,可制備裝載超順磁性氧化鐵納米粒子的殼聚糖微球[22]。不同脫乙酰度的殼聚糖微球的性能不同,高乙酰化殼聚糖要比殼聚糖微球降解速度快且粒徑大,對(duì)藥物(如阿霉素)的載藥率高[18]。

純殼聚糖微球雖被廣泛制備,但殼聚糖與其他材料的復(fù)合使用,更能優(yōu)化微球性能。殼聚糖帶有正電荷,限制了對(duì)阿霉素等正電荷藥物的負(fù)載率,且其制備通常以有毒的戊二醛作為交聯(lián)劑。為不使用有毒的戊二醛并提高其對(duì)阿霉素的負(fù)載,可使其與帶負(fù)電荷的氧化海藻酸鹽進(jìn)行自組裝[35]。殼聚糖也可與絲素蛋白[7]或者聚(2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸)[36]進(jìn)行復(fù)合,提高藥物的可控釋性能,延長(zhǎng)緩釋時(shí)間。為提升微球的功能性,磁性粒子與殼聚糖的復(fù)合[23]可用作放射性核素靶向載體,使放射性核素達(dá)到局部高濃度,同時(shí)盡量減少對(duì)正常組織的照射損傷。

2.2 海藻酸鹽

海藻酸鹽是由β-D-甘露糖基和α-L-葡萄糖基通過(guò)1→4糖甙鏈連結(jié)而成的水溶性陰離子多聚糖,帶有負(fù)電荷,可與陽(yáng)離子結(jié)合,具有良好的生物相容性、生物降解性、一定的pH敏感性、良好的水溶性以及良好的粒徑和溶脹比。海藻酸鹽的種類有很多,常用于栓塞微球制備的有海藻酸鈣、海藻酸鈉等。Rong等[31]基于靜電液滴技術(shù)制備了負(fù)載凝血酶的海藻酸鈣栓塞微球,球形圓整均一,平均粒徑在350 μm左右。該栓塞微球無(wú)刺激性、無(wú)遺傳毒性,具有較好的生物相容性,在體內(nèi)應(yīng)用時(shí)會(huì)引起輕微的暫時(shí)性炎癥。大型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,該栓塞微球在經(jīng)動(dòng)脈栓塞術(shù)處理腹部實(shí)質(zhì)臟器的出血方面是有效與安全的。

采用其他方法如乳化交聯(lián)法制備海藻酸鹽栓塞微球時(shí),海藻酸鈉成球性較差,不利于栓塞,所以常與帶正電荷的材料進(jìn)行復(fù)合。殼聚糖帶正電,海藻酸鈉帶負(fù)電,為制備具有良好緩釋性的海藻酸鈉載藥微球,通過(guò)正負(fù)電荷的結(jié)合作用,可使殼聚糖和海藻酸鈉進(jìn)行復(fù)合,殼聚糖的加入使得微球厚度增加,減緩了藥物分子的釋放速率,從而有效延長(zhǎng)釋放時(shí)間[25]。絲素蛋白具有良好的柔韌性和抗拉強(qiáng)度,以及較強(qiáng)的可塑性,所以絲素蛋白微球具有良好的成球性。通過(guò)自組裝的方法使絲素蛋白和海藻酸鈉復(fù)合,制備的微球表面光滑,成球性良好[37-38]。為使海藻酸鈣微球具有多功能性(如光熱效應(yīng)),可通過(guò)在海藻酸鈣微球上負(fù)載金屬物質(zhì)(硫化鉍納米粒子、金納米星)來(lái)實(shí)現(xiàn)[10,39]。

2.3 聚丙烯酸

聚丙烯酸是具有生物降解性和生物相容性的高分子材料,且性能穩(wěn)定,也常被用作微球載體。利用聚丙烯酸制備的微球外形圓整,表面光滑,有優(yōu)異的抗壓縮能力,可均勻裝載阿霉素藥物[40]。為使聚丙烯酸微球具有良好的超順磁性,可被T2加權(quán)磁共振成像靈敏檢測(cè)到,可在聚丙烯酸微球中加入超順磁性氧化鐵[30]。栓塞過(guò)程中或者栓塞后會(huì)引起一些疼痛,可在聚丙烯酸微球中加入能緩解疼痛感的利多卡因藥物緩解[15]。

2.4 明 膠

明膠是一種天然的線性聚合物,由氨基酸和多肽組成的膠原蛋白的基本分子單位構(gòu)成。明膠成品中蛋白質(zhì)含量(超過(guò)80%)最高,其他少量組分有水分和無(wú)機(jī)鹽。明膠具有良好的生物相容性和可降解性,是制備微球的理想生物材料,但明膠的抗氧化性不好,其可與多酚進(jìn)行復(fù)合,制備得到具有納米級(jí)尺寸,又能有較高的氧化穩(wěn)定性的微球[6]。明膠對(duì)帶有正電荷的阿霉素負(fù)載率不高,可加入負(fù)電荷羧基對(duì)明膠微球進(jìn)行改性,提高對(duì)阿霉素的載藥率[5]。殼聚糖與明膠復(fù)合可改善微球的成球性,增強(qiáng)其球形的圓滑與剛性[41]。

3 栓塞微球制備方法

栓塞微球的制備方法有很多,主要有乳化交聯(lián)法、離子凝膠法、微流控技術(shù)、膜乳化技術(shù)等。方法的不同決定了栓塞微球中藥物和載體的結(jié)合方式不同,成球的尺寸與均一度不同,從而也進(jìn)一步影響了藥物的釋放行為和藥物活性。

3.1 乳化交聯(lián)法

乳化交聯(lián)法是在溶液中加入乳化劑,當(dāng)溶液充分乳化之后加入交聯(lián)劑,使溶液固化成球的方法。該方法反應(yīng)條件溫和,制備載藥微球可保持藥物活性,且在制備過(guò)程中無(wú)需調(diào)節(jié)溫度或是加入凝聚劑,就可獲得納米級(jí)的微球[42]。雖然乳化交聯(lián)法可制備均勻的微米級(jí)的栓塞微球[43]和具有良好緩釋性的載藥微球,但使用乳化交聯(lián)法時(shí),微球的最終形態(tài)受到工藝過(guò)程中多種因素的影響,如:攪拌速度、油水二相的相比等,且在乳化過(guò)程中也會(huì)使用到有毒的交聯(lián)劑,如甲醛、戊二醛等。使用乳化交聯(lián)法制備一個(gè)良好規(guī)格的微球,對(duì)工藝過(guò)程步驟的要求很高。

3.2 離子凝膠法

離子凝膠法被廣泛應(yīng)用于殼聚糖微球的制備中,通常是在高速攪拌狀態(tài)下使得溶液中的陰離子和陽(yáng)離子進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng),最終獲得微球。離子凝膠法的反應(yīng)條件比較溫和,無(wú)需有機(jī)溶劑就能保持藥物的活性[44]。常規(guī)的載藥殼聚糖微球一般采用三聚磷酸鈉作為凝結(jié)劑,殼聚糖帶正電荷的氨基與帶負(fù)電荷的聚陰離子三聚磷酸鈉發(fā)生靜電相互作用。藥物與微球利用靜電作用相結(jié)合,所以不牢固且藥物突釋性高。有研究以油脂和油酸酯為乳化劑,使用添加油的乳液凝膠法,制備了包埋兒茶素的海藻酸鈣微球。與無(wú)油的乳液凝膠法相比,提高了包覆率,抑制了兒茶素的爆釋[9]。

3.3 微流控技術(shù)

微流控技術(shù)是基于微流控芯片完成的,微流控芯片具有特定的微通道結(jié)構(gòu)??煽刂莆⒘骺匦酒膬?nèi)部通道結(jié)構(gòu),使溶液形成液滴狀或是層流狀。在制備過(guò)程中,連續(xù)相和分散相是獨(dú)立分布于2個(gè)微米級(jí)通道內(nèi),當(dāng)兩相流到2個(gè)通道的接口處時(shí),由于通道內(nèi)流體的速度很快,極大的剪切力和表面張力會(huì)把分散相剪切掉然后分散在連續(xù)相中,形成水包油、油包水等形式。該方法的制備原理和乳化交聯(lián)法一樣,但因其制備過(guò)程中乳化和交聯(lián)是獨(dú)立完成的,所以又區(qū)別于乳化交聯(lián)法[45]。

基于液滴的微流控技術(shù)已經(jīng)成為一種強(qiáng)大的微球制備方法,其制備微球的尺寸和微觀結(jié)構(gòu)可控。有些金屬粒子如Gd2O3和Fe2O3可負(fù)載在微球中,使得微球具有自顯影的效果,便于確定栓塞劑的位置并評(píng)估治療效果,但金屬離子想要包覆在微球中,通過(guò)乳化交聯(lián)法和離子凝膠法很難實(shí)現(xiàn),這時(shí)可采用微流控技術(shù)進(jìn)行制備。Zou等[10]制備的硫化鉍納米粒子微球具有獨(dú)特的納米結(jié)構(gòu),微球粒徑均勻,約為170 μm,且負(fù)載抗癌藥物(阿霉素(DOX))的硫化鉍納米粒子微球在近紅外激光照射下具有較好的緩釋性能和釋藥速率,其制備工藝如圖1所示。Wang等[29]基于液滴微流控技術(shù),加入了Gd2O3和Fe2O32種金屬粒子,制備了具有良好的雙模成像性能,可以有效地確定栓塞劑的位置的納米聚乙烯醇微球。

圖1 硫化鉍納米粒子微球的制備工藝Fig.1 Preparation of bismuth sulfide nanoparticles microspheres

3.4 膜乳化技術(shù)

膜乳化技術(shù)是基于膜乳化器完成的,先利用乳化法獲得粒徑比膜孔孔徑大的預(yù)乳液,施加外部壓力使預(yù)乳液快速通過(guò)微孔膜,形成尺寸均勻的乳滴。此操作重復(fù)3~5次,待乳液固化后就能得到尺寸均勻的微球。膜乳化技術(shù)制備條件溫和,耗能低。因?yàn)槲⒖啄さ某叽缡强晒┻x擇的,因此根據(jù)所需要的微球粒徑選擇合適的微孔膜,可有效控制微球粒徑大小[46]。殼聚糖微球?qū)τ谒幬锏呢?fù)載,通常只需將藥物分散在殼聚糖水相中,就可將藥物包封在微球中。而對(duì)于含有氨基的蛋白質(zhì)類藥物,當(dāng)殼聚糖微球經(jīng)交聯(lián)固化后,藥物會(huì)在微球內(nèi)發(fā)生交聯(lián)??上扔媚と榛夹g(shù)制備了殼聚糖微球,再采用吸附法將蛋白質(zhì)藥物加載到微球中[20]。

3.5 其他制備方法

除以上幾種常見(jiàn)的微球制備方法,還有噴霧干燥法、溶劑蒸發(fā)法、高壓靜電分化法等。噴霧干燥法是運(yùn)用物理方法包埋藥物,載藥微球中藥物的生物活性能夠被保持,但藥物釋放速度快,并伴有爆釋效應(yīng)[21]。溶劑蒸發(fā)法是通過(guò)從乳狀液中去除分散相里的揮發(fā)性溶劑來(lái)制備微球的方法,可用于制備包覆阿司匹林的載藥微球,藥物的負(fù)載率更高[47]。為制備具有較高載藥量并具有適宜相變溫度的載藥微球,可通過(guò)乳液聚合制備應(yīng)用于肝動(dòng)脈栓塞的N-異丙基丙烯酰胺/丙烯酸無(wú)規(guī)共聚納米凝膠[48]。高壓靜電分化法是一種利用電流體動(dòng)力學(xué)射流技術(shù)制備納米粒子的方法。該方法通過(guò)調(diào)節(jié)靜電分化過(guò)程中的參數(shù),可制備尺寸均一、形貌可控的栓塞微球,并且對(duì)微球中藥物的活性無(wú)不良影響[49]。

4 載藥栓塞微球的制備與應(yīng)用

對(duì)于載藥微球而言,根據(jù)所載藥物不同,需要的高分子聚合物材料以及微球粒徑也有所不同。所載藥物分為脂溶性(如阿霉素)和水溶性(5-FU、多酚類等)藥物。除此之外,還有一些像胎牛血清、生長(zhǎng)因子等藥物,這些藥物需要無(wú)菌、低溫的儲(chǔ)存條件,因此在制備負(fù)載這些藥物的微球過(guò)程中就需重點(diǎn)關(guān)注:在保證藥物生物活性的同時(shí)如何提高微球?qū)@些藥物的載藥率。

4.1 脂溶性藥物

有些藥物不溶于水,屬于脂溶性藥物,一般可采用離子凝膠法將其包裹在微球中。阿霉素是蒽環(huán)類藥物,自身帶正電荷,不溶于水,具有抗腫瘤作用。通過(guò)自身的正電荷和微球中帶有負(fù)電荷的材料發(fā)生反應(yīng),可均勻分散在微球表面[40]。蒽環(huán)類藥物(如阿霉素)在治療肝癌方面具有安全性和有效性,即使用于晚期患者也是安全的[32]。利用負(fù)載阿霉素的二氧化鈦等不透明材料制備藥物洗脫微球,可滿足藥物洗脫微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞過(guò)程中直接顯影微球的臨床需要[33]。為增加對(duì)阿霉素的負(fù)載,通常在微球中加入帶有負(fù)電荷的材料,可在微球中加入含有負(fù)電荷的COO—的氧化海藻酸鹽或者含有—COOH和—SO3H負(fù)電荷基團(tuán)的材料[35-36]。

4.2 水溶性藥物

水溶性藥物若直接使用(如口服),其藥物活性會(huì)因?yàn)槲杆嵯蟠蠼档?,因此可將其用微球包裹,保持藥物活性?-氟尿嘧啶具有抗代謝抗腫瘤功能,可用來(lái)治療肝臟惡性腫瘤、消化道腫瘤等癌癥。但該藥對(duì)正常細(xì)胞的毒性非常大,不良反應(yīng)多,常見(jiàn)有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)等[2,36],而將5-氟尿嘧啶負(fù)載到栓塞微球上直接作用于腫瘤部位,則可大大提高藥物利用率,減小全身性的不良反應(yīng)。鹽酸四環(huán)素[4]具有抗菌和抗寄生蟲(chóng)功能,載有鹽酸四環(huán)素的微球可放在牙周部位,用于牙周病治療。凡德他尼(Vandetanib)可抗血管生成,可負(fù)載在用于抗血管生成的微球中[50]。

多酚類化合物由多個(gè)酚羥基組成,是水果(白藜蘆醇)、茶葉(綠茶多酚)等植物代謝過(guò)程中的產(chǎn)物,具有良好的抗炎效果、抗氧化性、抗衰老活性。在抗糖尿病、預(yù)防癌癥方面也有良好效果[51]。Zhao等[52]分別使用多酚和京尼平作為交聯(lián)劑來(lái)改善明膠性能發(fā)現(xiàn),多酚改性水凝膠具有更致密的表面和交聯(lián)度,熱穩(wěn)定性遠(yuǎn)高于京尼平且成本低。多酚類化合物非常不穩(wěn)定而且不易溶于水,其制成的精油也不穩(wěn)定且易揮發(fā),這限制了在新配方中的使用,因此,一種用于精油包封的納米載體相繼開(kāi)發(fā)。用殼聚糖包裹白藜蘆醇(Resveratrol),用無(wú)毒香草素為交聯(lián)劑,可實(shí)現(xiàn)藥物的控釋和穩(wěn)定化[17]。Ravi等[28]用脂質(zhì)體納米粒(磷脂酰膽堿和膽固醇)作為載體包裹綠茶多酚,其中脂質(zhì)體納米粒是252 nm的球形顆粒,藥物的釋放率隨著溫度和pH值的升高而增大,實(shí)現(xiàn)了綠茶多酚的緩釋,可作為口服給藥的來(lái)源。為提高多酚類藥物的生物利用度,可用殼聚糖為原料對(duì)多酚類藥物進(jìn)行包裹[53]。多酚也可同時(shí)與2種不同材料(如殼聚糖、海藻酸鈉、明膠)復(fù)合,提高微球成球性和緩釋性[54]。

5 結(jié)束語(yǔ)

隨著介入治療技術(shù)的發(fā)展,栓塞微球在各類腫瘤的治療中發(fā)揮著積極的作用。栓塞微球的特點(diǎn)是可采用多種方法將各類藥物通過(guò)多種材料進(jìn)行負(fù)載。同時(shí)因?yàn)椴煌愋偷陌┌Y具有不同的特點(diǎn),臨床治療方案各異,微球也應(yīng)向多功能方向發(fā)展。未來(lái)栓塞微球的研發(fā)可從以下幾個(gè)方面探索。

1)為更好地發(fā)揮栓塞微球的作用,微球應(yīng)具有較高的載藥率,藥物可控的釋放時(shí)間,這一點(diǎn)可以通過(guò)采用合適的高分子載體材料來(lái)進(jìn)行控制。目前,栓塞微球制備的載體材料最常用的有殼聚糖、海藻酸鹽、絲素等高分子材料,使用最廣泛的是殼聚糖材料,可以通過(guò)改變殼聚糖的脫乙酰度及其與其他材料如明膠、絲素等的復(fù)合比來(lái)實(shí)現(xiàn)微球的藥物可控釋放,來(lái)控制微球的降解速度,實(shí)現(xiàn)高載藥率。

2)合適的微球制備方法也可獲得理想的載藥率與藥物緩釋的可控性。目前常規(guī)制備方法主要有乳化交聯(lián)法、離子凝膠法、微流控技術(shù)、膜乳化技術(shù)等。應(yīng)根據(jù)所負(fù)載藥物以及微球尺寸要求來(lái)選擇不同的制備方法,一般對(duì)于水溶性藥物采用乳化交聯(lián)法,對(duì)于脂溶性藥物則采用離子凝膠法;對(duì)于大尺寸微球的制備往往需要采用2種方法復(fù)合使用。而對(duì)于小分子藥物且與載體材料不形成任何化學(xué)鍵時(shí),采用這兩種方法效果均不理想,這時(shí)采用其他制備方法,如噴霧法、微流控技術(shù)等則能實(shí)現(xiàn)較好的包封率。

3)臨床上腫瘤分惡性腫瘤與良性腫瘤,不同部位的腫瘤特征與治療方法也各不相同。對(duì)于良性腫瘤可以僅通過(guò)介入栓塞手術(shù)減小其大小,使其小于手術(shù)指標(biāo)。對(duì)于惡性腫瘤,可能需要反復(fù)栓塞負(fù)載化療藥物的微球,這時(shí)微球就不僅應(yīng)能夠高效地負(fù)載化療藥物,還應(yīng)具有一定的降解性。有些部位的腫瘤需要實(shí)時(shí)快速地掌握腫瘤大小變化以及栓塞情況,這時(shí)栓塞微球就應(yīng)具有自顯影性能。除此之外還有負(fù)載靶向化療藥的栓塞微球,或者通過(guò)負(fù)載磁性粒子、載體材料的pH敏感性制備自身具有靶向治療功能的栓塞微球,緩解栓塞疼痛感或癌痛的微球,具有光熱效應(yīng)的微球,降解速度可控的微球??傊S著研究的不斷深入,栓塞微球在治療癌癥方面的應(yīng)用,特別是中晚期的肝癌治療會(huì)更加廣泛。

猜你喜歡
微球殼聚糖乳化
殼聚糖/丙烯酰胺微球的制備及性能研究
pH敏感型紫番茄花青素在殼聚糖膜制備中的應(yīng)用研究
含殼聚糖氨基酸肥料與懸浮劑混合使用下懸浮率的研究
掃描電子顯微鏡在緩釋微球制劑表征中的應(yīng)用進(jìn)展
超聲乳化術(shù)治療白內(nèi)障合并青光眼的療效判定
超聲乳化聯(lián)合房角分離術(shù)治療急性閉角型青光眼合并白內(nèi)障的效果
微切口及超聲乳化儀進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)的臨床效果
有機(jī)酸溶劑體系中殼聚糖膜性能的研究進(jìn)展
聚合物微球調(diào)剖劑流變性實(shí)驗(yàn)研究
基于聚多巴胺磁性納米微球的洛美沙星適配體篩選研究