陳 顏，劉 旺，梁亞海，陳海斐，董志紅 （廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院.腫瘤一區(qū)；2.呼吸內(nèi)科，廣東湛江 52400；.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東湛江 524000）

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，肺癌仍是世界范圍內(nèi)發(fā)病率、病死率最高的惡性腫瘤[1]。肺癌中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占比超過(guò)85%[2]，且70%以上的NSCLC 患者確診時(shí)已處于晚期[3]，失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。臨床對(duì)NSCLC 患者多采用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案治療，但治療后存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[4]。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者主張?jiān)诨煹耐瑫r(shí)輔以靶向藥物治療，以在改善治療效果的同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生[5]。安羅替尼為近年來(lái)研究較多的抗腫瘤血管生成藥物，可阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與其受體結(jié)合，降低VEGF 活性，抑制腫瘤血管形成[6]。免疫檢查點(diǎn)蛋白程序性細(xì)胞死亡受體-1（PD-1）及其配體可與抗PD-1抗體間相互作用，提高腫瘤患者的客觀緩解率。信迪利單抗為靶向PD-1 的人源化IgG 單克隆抗體，可用于經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性腫瘤的治療[7]。在中晚期非小細(xì)胞肺癌中，信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼的報(bào)道尚不多見(jiàn)?；诖耍狙芯恳晕以菏罩蔚?6例NSCLC 患者為研究對(duì)象，觀察信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼的臨床效果。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

選取我院和廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2018年1月-2019年1月收治的87例NSCLC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷為NSCLC，分期為ⅢB、Ⅳ期；(2)既往接受過(guò)兩種系統(tǒng)性化療方案治療，或無(wú)法耐受治療者；(3)EGFR、ALK 基因檢測(cè)結(jié)果陰性或檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性但接受過(guò)相關(guān)靶向藥物治療后耐藥者；(4)預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上；（5）至少有1個(gè)可測(cè)量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)小細(xì)胞癌與非小細(xì)胞癌混合的肺癌；(2)EGFR、ALT 突變檢測(cè)陽(yáng)性，但未接受相關(guān)靶向藥物治療者；(3)中央型、有空腔的肺鱗癌，伴咯血的NSCLC。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C 組，每組29 例。A 組男16 例，女13 例；年齡42～80 歲，平均（62.18±7.25）歲；腫瘤分期：ⅢB 期15 例，Ⅳ期14 例。B 組男17 例，女12例；年齡40～80，平均（62.26±7.19）歲；腫瘤分期：ⅢB 期17 例，Ⅳ期12 例。C 組男17 例，女12 例；年齡41～80 歲，平均（62.37±7.18）歲；腫瘤分期：ⅢB期15 例，Ⅳ期14例。3組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

A 組接受信迪利單抗治療。信迪利單抗配制成濃度10 mL：100 mg，靜脈滴注，每日1 次，共計(jì)輸注200 mg 信迪利單抗，連續(xù)治療6 周。B 組接受安羅替尼治療。安羅替尼12 mg/次，每日1次，連續(xù)治療2周停藥1 周，連續(xù)治療6 周。C 組接受信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療，信迪利單抗的用法同A組。安羅替尼的用法同B組，均連續(xù)治療6周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效：根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1 進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]，分完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）4 個(gè)維度，客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。(2)生命質(zhì)量：采用生命質(zhì)量評(píng)估（QOL）量表評(píng)價(jià)[9]，包括食欲、精神、體力、睡眠、毀形情況、疼痛家庭理解與照顧、社會(huì)支持、自身對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)、對(duì)治療的態(tài)度、活動(dòng)能力、治療的不良反應(yīng)、面部表情12項(xiàng)。每項(xiàng)計(jì)1～5分?？偡?0分，得分越高，生命質(zhì)量越好。(3)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平：分別于治療前、治療6 周后取患者空腹靜脈血3 mL，離心分離血清檢測(cè)血清VEGF含量。(4)無(wú)進(jìn)展生存期：無(wú)進(jìn)展生存期定義為從治療開(kāi)始至患者再次出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。(5)不良反應(yīng)：觀察并記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，以CTCAE4.0版作為標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

C 組的臨床療效優(yōu)于A、B 組（P＜0.05），DCR 高于A、B組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組療效比較 (例)

2.2 QOL評(píng)分及VEGF含量

治療后C 組患者的QOL 評(píng)分高于A、B 組（P＜0.01），VEGF 含量低于A、B 組（P＜0.01），A、B 兩組間的QOL 評(píng)分和VEGF 含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 3組QOL評(píng)分及VEGF含量的比較 (,n=29)

表2 3組QOL評(píng)分及VEGF含量的比較 (,n=29)

與A、B組比較：aP＜0.01

2.3 無(wú)進(jìn)展生存期

A、B、C 組無(wú)進(jìn)展生存期分別為(5.5±0.7)、(5.4±0.7)、(9.7±2.3)個(gè)月。C 組無(wú)進(jìn)展期長(zhǎng)于A、B 組（P＜0.01），A、B組之間是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 不良反應(yīng)

3 組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、乏力、皮膚、末梢神經(jīng)反應(yīng)、心血管事件等不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 (例)

3 討論

肺癌為我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率、死亡率均居首位的惡性腫瘤，其中約85%的患者為NSCLC。絕大多數(shù)NSCLC 發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，臨床治療以化療、靶向治療為主?；煼桨笇?duì)中晚期NSCLC患者的療效進(jìn)入瓶頸期，且存在明顯的不良反應(yīng)[10]，限制了化療在臨床中的推廣應(yīng)用。近年來(lái)，針對(duì)EGFR、ALK 等靶點(diǎn)的靶向藥物，可明顯改善部分NSCLC患者預(yù)后，但部分靶向治療患者出現(xiàn)耐藥問(wèn)題[11]，且驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC 患者無(wú)對(duì)應(yīng)靶向藥物治療[12]，使得尋找新的治療方案成為臨床亟待解決的問(wèn)題。

安羅替尼為新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，是以腫瘤新生血管為靶點(diǎn)的新型藥物，作用靶點(diǎn)包括VEGFR2、PDGFRβ、FGFR1 等[13]，通過(guò)作用于這些靶點(diǎn)，可抑制腫瘤新生血管生成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明[14]，安羅替尼的抗血管生成作用強(qiáng)于索拉菲尼，與舒尼替尼療效相當(dāng)。Si等[15]的研究中，比較安羅替尼與安慰劑在Ⅲ期試驗(yàn)中的作用效果，結(jié)果表明，與安慰劑比較，安羅替尼可提高總體生存率，毒性作用可控，安羅替尼組的無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于安慰劑組，說(shuō)明安羅替尼治療NSCLC 抗腫瘤作用顯著。信迪利單抗屬PD-1 抑制劑，通過(guò)與PD-1結(jié)合，阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的相互作用，從而阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1 通路，激活細(xì)胞的抗腫瘤活性，發(fā)揮治療腫瘤的作用。體外研究結(jié)果表明[16]，信迪利單抗可特異性結(jié)合人PD-1，抑制PD-1與PD-L1、PD-L2 的結(jié)合，已應(yīng)用于晚期消化道腫瘤、胸腺瘤致免疫性心肌炎、鱗狀非小細(xì)胞肺癌等腫瘤的臨床治療中。

本研究中，筆者在安羅替尼治療的基礎(chǔ)上，加用信迪利單抗治療，結(jié)果表明，聯(lián)合治療的疾病控制率優(yōu)于單藥治療，而在客觀緩解率上3 組無(wú)明顯差異。說(shuō)明安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療較單純化療可改善疾病控制率，這與Zhou 等[17]的研究結(jié)果一致。分析可能的原因?yàn)椋盒诺侠麊慰古c安羅替尼聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮多靶點(diǎn)作用機(jī)制，阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路/信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，從而改善疾病控制率[18]。由于中晚期NSCLC 患者存在明顯的生命質(zhì)量下降，故筆者觀察3 種不同治療方案對(duì)患者生命質(zhì)量的影響，結(jié)果表明，C 組患者治療后的QOL 評(píng)分高于A、B 組，而A 組與B 組QOL 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明聯(lián)合治療改善生命質(zhì)量的臨床效果更好。VEGF 為高度特異的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，與腫瘤新生血管形成密切相關(guān)，其含量高低反應(yīng)腫瘤的生長(zhǎng)速度[19]。C 組治療后VEGF含量低于A、B組，A組與B組治療后VEGF 含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明安羅替尼及信迪利單抗均可抑制腫瘤新生血管生成，聯(lián)合治療的抑制新生血管生成作用更為明顯。在3 組無(wú)進(jìn)展生存期的比較中，C 組無(wú)進(jìn)展期長(zhǎng)于A、B 組，A 組與B 組無(wú)進(jìn)展生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明聯(lián)合治療組延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期的作用更為明顯，這與Han 等[20]的研究中聯(lián)合治療顯著延長(zhǎng)NSCLC 患者中位生存期、無(wú)進(jìn)展生存期的結(jié)論一致。安羅替尼治療期間較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高血壓等心腦血管疾病，本研究中3 組均有不同程度的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、乏力、皮膚、末梢神經(jīng)反應(yīng)等不良反應(yīng)出現(xiàn)，3 組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明3 組治療方案的耐受性均較好，不良反應(yīng)可控。

綜上所述，信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療中晚期非小細(xì)胞肺癌臨床效果顯著，治療后生命質(zhì)量、VEGF改善，無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)，不良反應(yīng)發(fā)生率低。