王田玲 崔佳佳 沈芹 楊沅浩 胡懷霞 李慧

江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院風濕免疫科 222000

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種臨床上常見的自身免疫性疾病，患者主要表現(xiàn)為關節(jié)的疼痛、腫脹，病情反復發(fā)作、遷延進展，從而導致軟骨、骨的破壞，出現(xiàn)關節(jié)畸形強直、功能障礙，是臨床上較為常見的致殘性疾?。?-2］。但臨床上RA除累及關節(jié)外，也會引起其他臟器損害，數(shù)據(jù)統(tǒng)計，10%～50%的RA患者可以出現(xiàn)肺間質病變（interstitial lung disease，ILD），類風濕關節(jié)炎相關肺間質病變（RA-ILD）是患者生活質量下降、預后不佳的重要原因之一。RA引起ILD的發(fā)病機制復雜、不明，大量動物及臨床研究表明多種細胞因子［Ⅱ型肺泡細胞表面抗原（KL-6）、白細胞介素（IL）-8、IL-38等］水平的變化在ILD的發(fā)病過程中起一定的作用。目前，臨床上治療RA-ILD的主要藥物為糖皮質激素，其能通過有效地抑制結締組織的增生，促進蛋白的分解，緩解患者的臨床癥狀，但由于該藥物療效單一，常不能有效治療RA-ILD的肺部病變［3-4］。托法替布（tofacitinib）是一種全新的RA口服靶向治療的新藥，可以靶向性地選擇抑制Janus激酶（Janus kinase，JAK），阻斷其通路，進而從源頭上阻斷RA患者的炎性反應、病情進展。我們通過在醋酸潑尼松片的基礎上加用枸櫞酸托法替布治療RA-ILD，評估臨床效果及對血清中KL-6、IL-8、IL-38水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇在連云港市第二人民醫(yī)院初診100例RA繼發(fā)的ILD 100例納入臨床研究（就診時間2018年12月至2020年5月），其中RA的診斷符1987年美國風濕病協(xié)會（American College of Rheumatology，ACR）分類標準或美國風濕病協(xié)會（American College of Rheumatology，ACR）/歐洲抗風濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）2010年修訂的RA分類標準。繼發(fā)ILD的判定標準為：（1）靜息或活動后氣促，干咳或者聽診肺部Velcro啰音；（2）肺HRCT提示1種或者1種以上肺間質影像學改變，肺功能提示限制性通氣功能障礙和（或）彌散功能降低。所有患者或者家屬入組前均簽訂知情同意書。排除標準：（1）合并慢性呼吸道疾病者；（2）塵肺、吸入有機粉塵引起的ILD；（3）明顯循環(huán)系統(tǒng)功能不全者；（4）近期服用過其他抗風濕藥物或糖皮質激素等藥物者；（5）不能配合檢查者。將入組患者按隨機數(shù)字表法分成2組：治療組和對照組，兩組患者的一般資料（年齡、性別、病程）經統(tǒng)計學分析差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究通過連云港市第二人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批。

表1 兩組類風濕關節(jié)炎肺間質病變患者一般資料比較

1.2 治療方案 對照組和治療組在半年療程期間均給予吸氧、糖皮質激素等基礎治療，糖皮質激素按醋酸潑尼松片（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H37021900）1.0 mg/（kg?d）起始，2周后規(guī)律減藥，至半年后7.5～10.0 mg/d維持治療；治療組患者在對照組的基礎上加用枸櫞酸托法替布片（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20193281）5 mg/次，2次/d，本研究總計觀察療程為半年。

1.3 觀察指標

1.3.1 ILD癥狀評分 根據(jù)《現(xiàn)代呼吸病治療學》對于ILD的相關癥狀如干咳、氣短、進行性呼吸困難進行評分［5-6］。

1.3.2 外周血指標 所有入組患者于治療前、治療半年后分別抽取外周靜脈血5 ml放入無菌試管中，采用全自動血細胞分析儀測定血常規(guī)，記錄血小板計數(shù)（PLT），采用全自動免疫散射速率比濁法檢測C反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF），魏氏法檢測紅細胞沉降率（ESR），酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清中KL-6、IL-8、IL-38水平，上述操作均按說明書嚴格進行。

1.3.3 肺高分辨率CT（HRCT）評分 依據(jù)國際上通用積分方法，根據(jù)患者HRCT病變受累范圍進行評分。0分：正常；1分：累及范圍在＜25%；2分：累及范圍在25%～50%之間；3分：累及范圍在51%～75%之間；4分：累及范圍＞75%。分別由經驗豐富的呼吸科專家及放射科專家單獨閱片，當遇到爭議性案例時再聯(lián)合閱片，最終商議結果［7］。

1.3.4 肺功能指標 包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1/FVC，其中肺功能檢查采用德國Master Screen PFT高級彌散功能儀，治療前后在規(guī)定時間進行。

1.3.5 不良反應 記錄惡心、頭痛、嘔吐、出汗等所有不良反應的發(fā)生例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學方法 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件處理，計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗。其中P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 ILD癥狀的比較 半年治療后治療組ILD癥狀評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組RA-ILD患者治療前后ILD癥狀評分比較（分，±s）

表2 兩組RA-ILD患者治療前后ILD癥狀評分比較（分，±s）

注：RA為類風濕關節(jié)炎，ILD為肺間質病變；對照組給予糖皮質激素治療，治療組在此基礎上加用枸櫞酸托法替布；與本組治療前比較，a P＜0.05；與對照組治療后比較，b P＜0.05

組別治療組對照組例數(shù)50 50時間治療前治療后治療前治療后氣短4.12±0.78 1.13±0.37ab 4.11±0.65 2.89±1.05a干咳4.17±0.79 1.12±0.76ab 4.32±0.61 2.64±0.58a進行性呼吸困難4.23±1.12 1.18±0.22ab 4.21±1.09 2.67±0.71a

2.2 外周血指標、肺HRCT積分比較 治療后治療組外周血中PLT、ESR、CRP、RF水平及肺HRCT積分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3及圖1。

表3 兩組RA-ILD患者治療前后PLT、ESR、CRP、RF、HRCT積分比較（±s）

表3 兩組RA-ILD患者治療前后PLT、ESR、CRP、RF、HRCT積分比較（±s）

注：RA為類風濕關節(jié)炎，ILD為肺間質病變，PLT為血小板計數(shù)，ESR為紅細胞沉降率，CRP為C反應蛋白，RF為類風濕因子，HRCT為高分辨率CT；對照組給予糖皮質激素治療，治療組在此基礎上加用枸櫞酸托法替布；與本組治療前比較，a P＜0.05；與對照組治療后比較，b P＜0.05

組別治療組對照組例數(shù)50 50時間治療前治療后治療前治療后PLT（×1012/L）220.41±21.56 172.23±14.12ab 221.81±18.73 188.45±15.26a ESR（mm/h）85.21±9.38 20.54±3.74ab 83.54±9.68 30.17±5.56a CRP（g/L）69.21±8.16 10.19±3.52ab 68.17±8.54 15.18±4.32a RF（IU/ml）178.36±22.03 46.23±21.31ab 173.58±21.17 68.78±29.42a HRCT積分（分）3.71±0.46 1.54±0.14ab 3.68±0.20 2.76±0.21a

圖1 治療組1例類風濕關節(jié)炎肺間質病變患者治療前后肺高分辨率CT（HRCT）檢查結果比較。A:治療前；B:治療后

2.3 肺功能比較 治療前兩組肺功能指標差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。治療后：治療組FVC（89.34±12.11）L、FEV1（98.12±15.62）L、FEV1/FVC（79.54±2.21）%，對 照 組FVC（80.56±12.12）L、FEV1（88.12±14.27）L、FEV1/FVC（70.03±2.45）%，均較治療前改善，且治療組各指標高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組RA-ILD患者治療前后FVC、FEV1、FEV1/FVC比較（±s）

表4 兩組RA-ILD患者治療前后FVC、FEV1、FEV1/FVC比較（±s）

注：RA為類風濕關節(jié)炎，ILD為肺間質病變，F(xiàn)VC為用力肺活量，F(xiàn)EV1為第1秒用力呼氣容積；對照組給予糖皮質激素治療，治療組在此基礎上加用枸櫞酸托法替布；與本組治療前比較，a P＜0.05；與對照組治療后比較，b P＜0.05

組別治療組對照組例數(shù)50 50時間治療前治療后治療前治療后FVC（L）76.23±11.37 89.34±12.11ab 77.45±12.01 80.56±12.12a FEV1（L）80.72±14.56 98.12±15.62ab 81.78±14.73 88.12±14.27a FEV1/FVC（%）66.53±3.67 79.54±2.21ab 67.34±3.91 70.03±2.45a

2.4 KL-6、IL-8、IL-38水平比較 治療后治療組KL-6（210.82±34.78）U/ml、IL-8（5.12±1.78）ng/L較對照組KL-6（328.17±82.26）U/ml、IL-8（8.23±2.21）ng/L低，IL-38（28.08±1.16）ng/L較對照組（21.45±1.65）ng/L高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表5。

表5 兩組RA-ILD患者治療前后KL-6、IL-8、IL-38水平比較（±s）

表5 兩組RA-ILD患者治療前后KL-6、IL-8、IL-38水平比較（±s）

注：RA為類風濕關節(jié)炎，ILD為肺間質病變，KL-6為Ⅱ型肺泡細胞表面抗原，IL為白細胞介素；對照組給予糖皮質激素治療，治療組在此基礎上加用枸櫞酸托法替布；與本組治療前比較，a P＜0.05；與對照組治療后比較，b P＜0.05

組別治療組對照組例數(shù)50 50時間治療前治療后治療前治療后KL-6（U/ml）656.21±89.74 210.82±34.78ab 672.32±78.89 328.17±82.26a IL-8（ng/L）15.28±2.76 5.12±1.78ab 15.36±2.13 8.23±2.21a IL-38（ng/L）11.94±2.07 28.08±1.16ab 12.20±1.34 21.45±1.65a

2.5 不良反應 兩組患者整個治療期間均未發(fā)生嚴重肝腎功能損害、消化道出血等嚴重的不良反應，其中治療組出現(xiàn)惡心2例、嘔吐1例、出汗2例，對照組出現(xiàn)惡心3例、出汗2例、頭痛1例，且上述癥狀經對癥處理后均消失或緩解，對整個治療過程無影響。

3 討 論

ILD是RA累及肺臟的最常見的表現(xiàn)形式，機制復雜、不明，近幾年研究的不斷深入表明RA并發(fā)ILD是由于變態(tài)反應介導的機體免疫反應［8］。因此，目前臨床上主要是通過抑制機體自身的免疫反應、阻止各種炎癥因子的釋放來達到有效阻止ILD疾病進展的目的。而糖皮質激素以其強大的抗炎作用，有效抑制巨噬細胞分泌，一直是風濕免疫科首選阻止ILD進展的治療手段。但因為糖皮質激素藥效單一，導致治療效果通常是暫時性的且部分患者的療效也不理想，因此，尋找安全有效的治療RA-ILD的藥物，對緩解臨床癥狀、提高生活質量、改善預后具有重要的臨床意義。托法替布作為最新的靶向合成類改變病情的抗風濕藥物，其有效成分是化學合成的小分子JAK抑制劑，研究表明，托法替布主要的作用機制是通過抑制腫瘤壞死因子（TNF）和IL-6等細胞因子的產生，顯著降低炎性細胞的浸潤以及骨的吸收，緩解RA炎癥、減少關節(jié)損傷。

眾所周知，炎癥是機體對內源性或外源性損傷的一種反應，在RA的整個發(fā)病過程中炎性反應發(fā)揮著舉足輕重的作用。臨床上目前主要通過患者自身癥狀評價、PLT、ESR、CRP等水平評估疾病嚴重水平［9-11］。而RF是由感染因子導致體內產生的一種以變性免疫球蛋白G（IgG）為抗原的自身抗體，其指標高低也可以反映RA的嚴重程度［12］。

對此，本研究通過枸櫞酸托法替布聯(lián)合醋酸潑尼松片治療RA-ILD的研究中發(fā)現(xiàn)，治療后治療組和對照組臨床檢測實驗室指標PLT、ESR、CRP、RF水平均較治療前好轉，影像學檢查（肺HRCT）及肺功能指標（本研究選用FVC、FEV1、FEV1/FVC）也均較治療前有所改善，這就進一步說明糖皮質激素對于改善RA-ILD的各項臨床指標，降低體內的炎性反應、緩解臨床癥狀具有一定的有效性，但部分患者臨床上在糖皮質激素逐漸減量過程中出現(xiàn)癥狀反復，以及由于過量應用糖皮質激素導致RA患者肺臟感染、股骨頭壞死等疾病發(fā)生的風險增加。托法替布作為能有效地選擇性抑制JAK的JAK抑制劑，通過阻斷JAK/STAT信號通路，在RA發(fā)病過程中的所有階段發(fā)揮作用，本研究在糖皮質激素的基礎上加用枸櫞酸托法替布治療，其結果顯示托法替布可以更加明顯改善患者各項臨床指標（治療組中PLT、ESR、CRP、RF水平較對照組好轉明顯），降低肺部HRCT積分、改善肺功能（FVC、FEV1、FEV1/FVC等），從而更加明顯改善患者肺組織結構，增強其肺功能、提升肺活量，這進一步說明枸櫞酸托法替布能夠阻止ILD病情進展，提升生活質量、改善RA患者的預后。

KL-6是由肺泡上皮細胞產生的一種大分子的糖蛋白，主要的生理功能可以促進成纖維細胞的趨化以及抗凋亡的作用，已有研究表明，KL-6在結締組織病相關肺間質病變（CTD-ILD）患者血清或肺泡灌洗液中的水平是升高的［13］，提示KL-6可以促進肺纖維化的形成，加速ILD的病情進展、惡化，且高水平的KL-6可以通過活化轉化生長因子（TGF）-β信號通路，嚴重影響患者肺功能［14］。IL-8屬于小分子多肽，在多種免疫細胞或者非免疫細胞刺激因子的作用下都可以產生，而在肺內，IL-8主要來源于巨噬細胞［15］，相關研究表明IL-8主要作為趨化因子參與ILD的發(fā)病過程。多項研究表明IL-38在多種自身免疫性疾病的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，且孫云暉等［16］的研究表明IL-38具有抑制巨噬細胞產生促炎癥細胞因子（TNF-α、IL-8等），從而減緩ILD的發(fā)生、發(fā)展的作用。本研究通過檢測對比治療前后RA-ILD患者外周血清中KL-6、IL-8、IL-38的水平發(fā)現(xiàn)，兩組患者在治療前KL-6、IL-8、IL-38的水平基本相同，而在治療后KL-6、IL-8水平均較前下降，IL-38的水平上升，且其中治療組較對照組水平變化更明顯，因此，筆者猜測枸櫞酸托法替布能夠有效抑制RA-ILD病情進展與體內KL-6或IL-8水平的下降亦或者IL-38水平的升高有關，僅檢測外周血中三者水平的變化，未能檢測肺泡灌洗液或肺組織中各項細胞因子的變化水平也是本研究的不足之處。

除此之外，治療期間兩組患者均有不同程度的不良反應發(fā)生，主要為惡心、頭痛、出汗、嘔吐等，并沒有出現(xiàn)消化道出血、嚴重的肝腎功能損害等嚴重副作用，上述不良反應經對癥處理后均消失或緩解，對整個治療過程無明顯影響，提示托法替布治療RA-ILD具有良好的安全性。

綜上，本研究從影像學、肺功能以及血清學檢查3個方面探討了托法替布對RA-ILD患者的臨床療效，其結果證實托法替布不僅能有效控制RA-ILD患者的疾病活動度，減輕ILD的程度，提高其生活質量，并且具有良好的安全性。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。