梁振宇 王鳳燕 陳榮昌廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 廣州呼吸健康研究院 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 呼吸疾病國家重點實驗室 500;深圳市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 深圳市呼吸疾病研究所 5800

在眾多專家的共同努力下,歷時1年9個月,中國的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》(指南)終于在2021年3月在《中華結(jié)核和呼吸雜志》[1]刊出。此指南希望通過引入最新的研究證據(jù),對臨床關(guān)注的重要問題給出推薦意見,推動我國慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)臨床診治水平和“同質(zhì)化”水平的提高。本文介紹指南與臨床相關(guān)的核心內(nèi)容,剖析其主要依據(jù),希望能夠為讀者更好把握指南提供參考。

1 指南修訂的背景與歷程

中國面臨嚴重的慢阻肺負擔(dān)。最新的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示[2],中國成人慢阻肺患病人數(shù)高達近1億。與10年前的研究報告[3]比較,患病率增加了67%。慢阻肺的知曉率低、肺功能檢查普及率低、未能得到及時診療等問題嚴重。

我國的呼吸病學(xué)專家數(shù)十年來致力于慢阻肺規(guī)范化診治,于1997年牽頭起草了《慢性阻塞性肺疾病(COPD)診治規(guī)范(草案)》[4]。2002年更新為《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[5]。隨后,經(jīng)過2007年[6]和2013年[7]的更新,并于2017年專門針對慢阻肺急性加重的規(guī)范化診治出版了《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》[8]。盡管2013版指南編寫的比較完善,但7年多來,慢阻肺領(lǐng)域的研究有了長足的進步,涉及危險因素、發(fā)病機制、肺功能變化的軌跡、可用的藥物治療和標志物導(dǎo)向的評估與治療策略等。從慢性阻塞性肺疾病全球倡議

(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)的年度更新中發(fā)現(xiàn),2018年新增參考文獻42篇,2019年新增64篇,2020年新增66篇,2021年新增244篇。同時,用于慢阻肺治療的新的藥物,尤其是同一裝置含有兩種長效支氣管舒張劑(雙支擴)和一個裝置含有吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid,ICS)與雙支擴的藥物(三聯(lián)藥物),經(jīng)過多項臨床研究,陸續(xù)進入臨床。可見,近幾年在慢阻肺領(lǐng)域有不少影響臨床治療策略的研究成果,有必要通過更新指南來體現(xiàn)這些新的研究進展。

中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢阻肺學(xué)組和中國醫(yī)師協(xié)會呼吸病學(xué)分會慢阻肺工作委員會聯(lián)合成立了指南修訂專家組,在2013年版指南負責(zé)人等多位編寫專家的支持下,經(jīng)過反復(fù)討論,共同推動了指南的修訂工作。

2 指南更新的總體思考

2.1 指南的編寫格式 經(jīng)過文獻檢索和熱點問題的專家咨詢等前期準備,專家組對指南的編寫格式進行了討論。最后確定采用疾病全面介紹的形式,而不是單純針對熱點問題進行循證醫(yī)學(xué)論證、給出推薦意見和相應(yīng)的證據(jù)級別的形式。此形式與中國《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[7]和2021版GOLD[9]的書寫格式保持一致,有利于讀者全面掌握慢阻肺的理論知識、診治方法和管理策略。

2.2 指南如何既體現(xiàn)中國特色又避免與國際指南有“明顯沖突” 這是指南更新中的重要問題。2021版GOLD無疑是目前國際上最有影響力的指南,主要依據(jù)近期發(fā)表的重要研究結(jié)果而修訂。中國專家組在修訂過程中在力求把握最新文獻的同時,需要考慮到中國慢阻肺診治的現(xiàn)狀和中國呼吸醫(yī)學(xué)界對慢阻肺總體的學(xué)術(shù)認知,盡可能在結(jié)合臨床實踐基礎(chǔ)上體現(xiàn)學(xué)術(shù)前沿。

3 更新的主要內(nèi)容

慢阻肺作為傳統(tǒng)的最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,其疾病發(fā)生、發(fā)展已有較為公認的脈絡(luò),但診療和管理策略仍在不斷完善中。因此,在“定義和疾病負擔(dān)”“病因及危險因素”“發(fā)病機制、病理學(xué)表現(xiàn)及病理生理改變”這3章中,主要引用了最新的研究數(shù)據(jù)和成果,更新的內(nèi)容不多;在與慢阻肺診療、管理相關(guān)的“臨床表現(xiàn)、診斷及評估”“穩(wěn)定期管理”“急性加重管理”“合并癥”4章則進行了重點更新。針對目前中國慢阻肺領(lǐng)域存在的知曉率低、治療明顯不足等問題,力求指南的觀點能夠體現(xiàn)“更積極、更全面、更實用且兼顧個體化”的原則。

3.1 診斷及評價 考慮到我國慢阻肺的漏診率高和基層醫(yī)療肺功能檢查普及率低的國情,本指南推薦應(yīng)用慢阻肺篩查問卷和普及肺功能檢查的策略,期望提高慢阻肺的早期診斷率,減少漏診。在病情評估方面:一方面,重視與哮喘、支氣管擴張癥、充血性心力衰竭、肺結(jié)核和彌漫性泛細支氣管炎等與慢阻肺有類似臨床表現(xiàn)的疾病進行詳細鑒別,并建議重視合并癥的評估和治療,包括心血管疾病、肺癌、代謝異常疾病等;另一方面,針對慢阻肺的異質(zhì)性,推薦結(jié)合癥狀評分、急性加重風(fēng)險及外周血嗜酸粒細胞計數(shù)(eosinophil,EOS)、胸部高分辨率CT的綜合評估分析,以指導(dǎo)慢阻肺的分組/分型以及個體化管理。盡管這些評估指標與臨床診療的關(guān)系尚有待深入研究,為了給慢阻肺未來的個體化醫(yī)學(xué)研究提供導(dǎo)向,仍將其納入推薦。

3.2 穩(wěn)定期的初始治療 這是備受關(guān)注的重要更新。在更新過程中,專家組參照了2021版GOLD[9]、2020年版ATS慢阻肺藥物治療指南[10]和最新的研究報道,尤其是最新的雙支擴和三聯(lián)藥物的研究結(jié)果,并結(jié)合我國專家臨床經(jīng)驗,共同討論后達成共識,最后形成稍有別于2021版GOLD的推薦意見,見表1。

表1 穩(wěn)定期慢阻肺初始治療方案的比較

3.2.1 A組推薦長效抗膽堿能藥物(long-acting muscarinic antagonist,LAMA) 目前的主要研究證據(jù)是一項由Zhou等[11]在輕-中度氣流受限(GOLDⅠ～Ⅱ級)的慢阻肺患者使用噻托溴銨的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究,結(jié)果顯示噻托溴銨可改善肺功能及其下降速率等,且安全性好。盡管只有一項研究數(shù)據(jù),專家組經(jīng)過討論,推薦A組患者應(yīng)盡早使用LAMA。

3.2.2 B組推薦雙支擴 近年來多項對比研究[12-13]結(jié)果顯示,在有呼吸困難癥狀,尤其是CAT評分>20分的患者中,與單支擴對比,雙支擴在改善肺功能、氣促相關(guān)癥狀和疾病進展方面均有顯著獲益,而且不增加不良事件。2020年版ATS慢阻肺藥物治療指南中,也推薦在有勞力性呼吸困難的患者中優(yōu)先使用雙支擴[10]。因此,本指南推薦在CAT評分>20分的患者中初始治療可以使用雙支擴。

3.2.3 C組推薦ICS/長效β2受體激動劑(longacting beta 2-agonist,LABA) 有關(guān)C組患者的研究數(shù)據(jù)不足,尤其是缺乏LAMA與ICS/LABA的對比研究。專家組考慮到C組患者癥狀較輕,但急性加重風(fēng)險較高的特點,推薦在血EOS計數(shù)偏高(即:既往急性加重頻率高+血EOS偏高)的人群中起始應(yīng)用ICS/LABA。

3.2.4 D組推薦三聯(lián)藥物 近幾年來,有多項關(guān)于三聯(lián)藥物與雙支擴或ICS/LABA的大型多中心隨機前瞻雙盲對照研究[14-15],研究結(jié)論基本一致,三聯(lián)藥物治療可以進一步改善肺功能與生活質(zhì)量、減少急性加重風(fēng)險和疾病進展風(fēng)險,甚至有2項研究顯示能夠降低病死率[14-15]。不良事件主要是肺炎的風(fēng)險有所增高。結(jié)合2020年ATS慢阻肺藥物治療指南[10],建議在已經(jīng)使用雙支擴后仍然有呼吸困難且急性加重頻率高的患者中推薦使用三聯(lián)藥物治療的觀點,同時考慮到中國慢阻肺診治現(xiàn)狀——到醫(yī)院門診就診的患者中,超過60%的患者氣流受限為GOLDⅢ～Ⅳ級,但多數(shù)沒有接受長期維持藥物治療——修訂版指南推薦對癥狀多、急性加重頻率高和血EOS偏高的患者(即D組中CAT評分>20分和血EOS≥300個/μl的患者),起始治療使用三聯(lián)藥物。

3.3 ICS的使用 這是學(xué)術(shù)上關(guān)注的熱點問題之一。由于缺乏我國的研究數(shù)據(jù),指南的推薦意見與2021版GOLD基本保持一致。在專家組討論過程中,基于我國專家的臨床經(jīng)驗,提出“具備哮喘樣喘息”臨床特征的患者,也需要考慮ICS的使用。

3.4 穩(wěn)定期的長期管理 依據(jù)臨床實踐中影響長期療效的最常見問題,引入了基于患者吸氣流量和手口協(xié)調(diào)能力的吸入裝置個體化選擇路徑,并提出了“教育—隨訪評估吸入技術(shù)、用藥依從性”的管理流程,其目的是希望最大限度提高吸入裝置使用的正確性和長期維持治療的依從性。同時,提出了基礎(chǔ)醫(yī)療機構(gòu)與二級或以上醫(yī)療機構(gòu)之間的雙向轉(zhuǎn)診及分級管理的基本原則,期盼將來能夠形成基層醫(yī)療機構(gòu)與上級醫(yī)療機構(gòu)之間對慢阻肺的“合作共管”機制。

3.5 慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)的評估與管理 此指南在AECOPD方面的主要觀點歸納如下:(1)明確指出AECOPD的誘發(fā)因素和臨床表型的異質(zhì)性,提示未來對AECOPD評估、治療和預(yù)防的個體化問題。(2)強調(diào)鑒別診斷。由于AECOPD的判斷主要是基于臨床表現(xiàn),指南提出需要特別注重與AECOPD有類似臨床表現(xiàn)的疾病,例如:心力衰竭、肺炎、氣胸、胸腔積液、肺栓塞、心律失常等的鑒別問題。(3)給出抗感染藥物使用的推薦意見。盡管目前尚無A級證據(jù)推薦,但本指南提出明確的抗菌藥物應(yīng)用指征,目的是希望避免在沒有指征的患者中濫用抗菌藥物?；颊叻謱拥目咕幬飸?yīng)用方案主要是基于中國的研究數(shù)據(jù)。同時,對抗病毒藥物的使用適應(yīng)證提出了推薦意見。(4)明確全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。近年來的研究證實了長時間使用全身糖皮質(zhì)激素與患者罹患肺炎、病死率增高等相關(guān),修訂版指南參考GOLD 2021的原則,縮短使用療程至5 d(2013版推薦為10～14 d)。同時,引用了“血或痰EOS低”的患者對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)差的觀點,引導(dǎo)讀者往“個體化選擇應(yīng)用全身糖皮質(zhì)激素治療AECOPD”的方向思考。此外,提出霧化ICS有可能部分替代全身糖皮質(zhì)激素的建議。(5)保留AECOPD預(yù)防策略。盡管推薦意見與穩(wěn)定期的維持治療有類似之處,專家組討論后認為,保留這部分內(nèi)容,以便強調(diào)處理AECOPD的同時,提醒臨床醫(yī)師考慮個體化的預(yù)防下一次AECOPD的策略并重視貫徹落實?？傊?此指南在AECOPD的處理原則與2021版GOLD基本相同,見表2。

表2 AECOPD治療方案的比較

3.6 合并癥管理方面 合并癥,不少文獻常稱之為“共病”“共患病”“共患疾病”。為了避免與“人畜共患疾病”概念相混淆,本指南統(tǒng)一使用“合并癥”。該部分在保留國際指南關(guān)于合并癥的流行病學(xué)和對慢阻肺的相互影響的同時,相對重點地闡述慢阻肺合并支氣管擴張的問題。主要考慮到中國患者比較常見,需要提出相應(yīng)的應(yīng)對策略,包括適當(dāng)延長抗菌藥物的療程,同時關(guān)注并權(quán)衡該類患者ICS治療與肺炎的關(guān)系等。

4 指南未能滿足的需求和未來展望

由于慢阻肺的復(fù)雜性和異質(zhì)性,在撰寫指南過程中,仍然遇到很多缺乏足夠證據(jù)的問題,難以給出明確的推薦意見或指引。在編寫過程中,專家組討論較多的問題歸納如下:

4.1 經(jīng)過治療后“穩(wěn)定的慢阻肺”患者,如何定義 盡管目前專家組一致認為,慢阻肺的治療存在“天花板效應(yīng)”,即經(jīng)過治療后達到患者可以恢復(fù)的最佳狀態(tài)并維持穩(wěn)定,然而,尚無法形成可以量化的評估標準,指南留給臨床醫(yī)師根據(jù)臨床實踐經(jīng)驗來評判。

4.2 治療穩(wěn)定后是否可以考慮遞減藥物 這里面存在2個關(guān)鍵的問題。其一,是否可以準確評估治療的天花板(如4.1的問題);其二,當(dāng)前已實現(xiàn)的治療效果是否可以用更低的治療強度來維持?這兩個問題目前缺乏足夠的研究證據(jù)。因此,目前的所謂“考慮遞減藥物”,更多的應(yīng)該理解為在“允許嘗試探索”的患者中,嘗試遞減藥物,從而減少藥物的過度使用。

4.3 急性加重的異質(zhì)性和量化評估與分型 盡管2021版GOLD指南把既往AECOPD的頻率作為含ICS的長期維持治療方案選擇的重要指標,而且,近年來對AECOPD的誘發(fā)因素和炎癥表型等有一些研究報道,但AECOPD表型的評估方法、分型與治療方案的關(guān)系等缺乏研究,目前無法給出有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的建議。專家組討論認為,感染相關(guān)的頻繁發(fā)作,可能是ICS使用的“反指征”。在缺乏足夠研究證據(jù)的前提下,本指南沒有提出相關(guān)的建議,但鼓勵將來針對此問題進行系統(tǒng)探討。

4.4 生物標志物指導(dǎo)的個體化診療 這無疑是研究和探索的熱點,即應(yīng)用生物標志物識別每例慢阻肺患者的“可治療特征”,對患者“量體裁衣”式地制訂或調(diào)整治療方案[16-17]。然而,目前研究證據(jù)比較多的生物標志物是外周血EOS計數(shù)。證據(jù)主要來源于多個大型臨床研究的事后分析,前瞻性研究數(shù)據(jù)不多,中國患者的研究數(shù)據(jù)更少。因此,本指南目前主要參考了2021版GOLD的推薦意見。由于缺乏足夠的研究證據(jù),不少類似問題未能在本指南中給出明確的建議或形成推薦意見。為此,在指南的最后,添加了“未能滿足的需求和展望”一節(jié),期盼今后有更多的研究結(jié)果,指引未來指南進一步更新和完善。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突