鄒園林 徐科迪 蔣曉如 種菲菲 趙玉苗 宋春花 許愛國(guó)
1鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 450001;2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 450052
COPD是一種以持續(xù)性呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限為特征的疾病,常引起呼吸道和/或肺泡異常[1]。每年造成約300萬人死亡[2],并導(dǎo)致全球病死率和發(fā)病率的增加[3],構(gòu)成重大公共衛(wèi)生問題。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是指患者出現(xiàn)短期的癥狀加重而致額外治療。AECOPD不僅會(huì)降低生活質(zhì)量,且增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。肺活量的測(cè)定是當(dāng)前評(píng)價(jià)肺功能的主要方法,但其并非疾病的敏感指標(biāo)。而生物標(biāo)志物[4]可以作為正常生理過程、病理過程、藥物反應(yīng)的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo),能夠更準(zhǔn)確快速反映患者病情的動(dòng)態(tài)變化。因此,尋找診斷AECOPD的生物標(biāo)志物至關(guān)重要,本文就目前AECOPD相關(guān)血清生物標(biāo)志物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
IL-6是關(guān)鍵的炎癥細(xì)胞因子,其異常表達(dá)可誘導(dǎo)單核細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),導(dǎo)致支氣管平滑肌細(xì)胞麻痹和阻塞性通氣功能障礙加重[5]。Wei等[6]研究表明AECOPD組IL-6水平高于COPD穩(wěn)定期組(P<0.01),IL-6對(duì)AECOPD預(yù)測(cè)的敏感度、特異度為88.2%、49.0%(IL-6=15.69μg/L),曲線下面積(area under curve,AUC)為0.762(95%CI:0.672 1~0.852 7,P<0.05)。
IL-8是一種趨化因子,在炎性反應(yīng)過程中會(huì)明顯升高,可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向氣道遷移,影響各種細(xì)胞脫粒作用[7]。Zhang和Bai[7]研究表明,血清中IL-8水平在健康對(duì)照組、COPD穩(wěn)定期組、AECOPD組逐漸增高,并采用IL-6、IL-8和TNF-α水平來區(qū)分COPD和AECOPD患者,其中IL-8的AUC最高為0.71(95%CI:0.576 4~0.838 1,P=0.003),截?cái)嘀禐?2 mg/L,敏感度、特異度分別是71.8%(95%CI:0.604 7~0.814 1)、61.9%(95%CI:0.384 4~0.818 9)。同時(shí),IL-8和IL-6的高表達(dá)也可能導(dǎo)致高呼吸道反應(yīng)性并促進(jìn)疾病進(jìn)展[8]。
IL-38是近年來發(fā)現(xiàn)的具有抗炎特征的細(xì)胞因子,主要由皮膚基底層細(xì)胞和扁桃體增殖的B細(xì)胞產(chǎn)生[9]。AECOPD組血清IL-38水平顯著高于穩(wěn)定期組,且該2組均顯著高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)[10]。
CRP由肝細(xì)胞合成,因其在感染和炎癥過程中血漿濃度升高而被歸類為急性反應(yīng)蛋白,是炎癥的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。Lin等[8]研究表明,AECOPD組CRP水平略高于COPD緩解組(P<0.05),CRP的AUC為0.896,截?cái)嘀禐?4.70 mg/L。Hurst等[12]研究了36個(gè)生物標(biāo)志物,用AUC評(píng)定,表現(xiàn)最好的為CRP(AUC=0.73,95%CI:0.66~0.80),其在與當(dāng)天記錄的任何一個(gè)主要加重癥狀(呼吸困難、痰量、膿性痰液)聯(lián)合診斷AECOPD時(shí),AUC增加到0.88(95%CI:0.82~0.93,P<0.01),表明生物標(biāo)志物在聯(lián)合癥狀診斷AECOPD效果更好。
TNF是一種炎性細(xì)胞因子,研究認(rèn)為TNF-α和CRP可能加劇肺泡和小氣道平滑肌細(xì)胞的完整性破壞,并促進(jìn)支氣管組織的重塑,最終影響氣道流量的穩(wěn)定性[8]。Zheng等[13]研究表明,AECOPD患者血清中的TNF-α水平高于COPD穩(wěn)定期組和健康對(duì)照組,但應(yīng)特別指出的是,痰液檢測(cè)細(xì)菌感染陽性的AECOPD患者血清中TNF-α水平增加[14]。目前有關(guān)TNF-α在AECOPD的研究甚少,期待它能成為預(yù)測(cè)AECOPD的一個(gè)重要生物標(biāo)志物。
PCT是降鈣素的前肽物質(zhì),由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生,PCT在急性期分泌,被認(rèn)為是反應(yīng)蛋白,血清中PCT的水平越高,病情越嚴(yán)重,AECOPD組PCT水平高于健康人群組(P<0.05)[15]。Gao等[16]研究血清PCT、hs-CRP和白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)于AECOPD的診斷作用,PCT(PCT=0.15μg/L)敏感度最高為75.0%,hs-CRP(hs-CRP=2.1 mg/L)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC=10×109/L)的敏感度均為40.0%,3者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),3者特異度分別是80.0%、100.0%、100.0%,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外,有研究表明PCT對(duì)于AECOPD患者指導(dǎo)抗生素治療有較好的應(yīng)用前景,不僅可以降低成本,還可以減少抗生素相關(guān)不良反應(yīng)[17]。
有研究表明,suPAR水平高與活動(dòng)性肺結(jié)核[18]和肺炎球菌菌血癥[19]有關(guān),表明它可能是一個(gè)良好的炎癥標(biāo)志物。Gumus等[20]對(duì)AECOPD患者治療7 d后重新評(píng)估suPAR水平,結(jié)果表明suPAR水平在AECOPD治療7 d后降低,并選用suPAR、CRP、纖維蛋白原預(yù)測(cè)AECOPD,其中suPAR最優(yōu),AUC為0.807(95%CI:0.715~0.900,P<0.01)。AboEl-Magd等[21]研究表明,suPAR診斷AECOPD的AUC為0.93(P<0.01),敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別是:95.6%、80.0%、93.0%。表明suPAR對(duì)AECOPD診斷及預(yù)后有很高的參考價(jià)值,值得未來近一步深入研究。
s TREM-1也是一種新的炎癥標(biāo)志物,在炎癥過程中釋放到組織及血液中。血清s TREM-1水平的升高與重癥肺炎[22]、社區(qū)獲得性肺炎[23]有關(guān)。Rohde等[24]研究表明非COPD的吸煙組血清中幾乎檢測(cè)不到s TREM-1,而COPD緩解組、AECOPD組血清s TREM-1水平顯著增高(P<0.01)。近年有關(guān)s TREM-1在AECOPD的研究甚少,希望未來進(jìn)一步探索其作為AECOPD標(biāo)志物的診斷價(jià)值。
新版指南明確指出嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可作為急性加重風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物[25]。COPD的發(fā)病機(jī)制中涉及炎癥細(xì)胞,如中性粒細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞主要參與慢性炎癥過程,導(dǎo)致氣流阻塞逐步發(fā)展[26]。Bafadhel等[27]研究表明,外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)百分比預(yù)測(cè)AECOPD的AUC為0.85(95%CI:0.78~0.93),截?cái)嘀禐?%,敏感度、特異度分別是90.0%、60.0%。
SAA是一種主要由肝細(xì)胞合成的急性期蛋白,Wei等[6]研究表明,SAA對(duì)AECOPD預(yù)測(cè)的敏感度、特異度為82.4%、68.6%(SAA=10.06μg/L),AUC為0.789(95%CI:0.700 2~0.877 7,P<0.05)。Bozinovski等[28]研究表明,SAA是一種較CRP更為靈敏的生物標(biāo)志物,SAA既可以加重炎癥,又可以通過干擾脂蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),共同增強(qiáng)或延長(zhǎng)AECOPD而使炎癥鈍化;將門診、住院、伴有呼吸衰竭的AECOPD患者分別定義為水平Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ,采用SAA、CRP區(qū)分水平Ⅰ的AECOPD患者與COPD穩(wěn)定期患者的AUC分別為0.71(95%CI:0.61~0.80)、0.66(95%CI:0.56~0.76),采用SAA、CRP區(qū)分水平Ⅱ/Ⅲ的AECOPD患者與COPD穩(wěn)定期患者的AUC分別 為0.88(95%CI:0.80~0.94)、0.80(95%CI:0.70~0.87)。
MMPs是一類鋅依賴的金屬內(nèi)肽酶家族,MMP-9通過細(xì)胞外基質(zhì)降解、中性粒細(xì)胞趨化和炎癥增強(qiáng)來獨(dú)特地介導(dǎo)肺部炎癥[29]。Wells等[30]對(duì)COPD研究中的亞群和中間結(jié)果測(cè)量(SPIROMICS)隊(duì)列和COPD遺傳流行病學(xué)(COPDGene)隊(duì)列進(jìn)行研究,結(jié)果顯示兩隊(duì)列中MMP-9升高組比值比(odds ratio,OR)分別為1.71(95%CI:1.00~2.90)和3.03(95%CI:1.02~9.01);發(fā)病率比(incidence rate ratio,IRR)分別為1.45(95%CI:1.23~1.70)和1.24(95%CI:1.03~1.49)。目前關(guān)于MMP-9作為AECOPD生物標(biāo)志物的研究尚不足,仍需要更多研究來加以驗(yàn)證。
FGF-23作為一種循環(huán)促炎激素,可能在COPD肺部炎癥中起一定作用[31]。Gulati等[31]探討了FGF-23與AECOPD的關(guān)聯(lián),結(jié)果顯示FGF-23與COPD頻繁惡化獨(dú)立相關(guān)(OR=1.02,95%CI:1.004~1.04,P=0.017),提示FGF-23可能作為AECOPD潛在的生物標(biāo)志物。
PGRN又稱顆粒上皮蛋白前體、PC細(xì)胞衍生生長(zhǎng)因子、原上皮蛋白和頂體顆粒蛋白,PGRN在免疫、炎癥和感染中起重要作用[32]。目前關(guān)于PGRN是否能作為COPD急性加重的生物標(biāo)志物的研究較少,Chen等[33]的研究認(rèn)為在AECOPD早期,PGRN通過將炎癥細(xì)胞募集到損傷部位而成為引發(fā)炎癥的重要介質(zhì);PGRN可作為AECOPD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR=1.05,95%CI:1.03~1.08),ROC分析顯示最佳截?cái)嘀禐?15.41μg/L,敏感度為78.8%,特異度為67.9%(AUC=0.82,95%CI:0.74~0.90,P<0.01)。
SFTPD屬于一組稱為集合素的碳水化合物結(jié)合蛋白,主要在Ⅱ型肺泡細(xì)胞中表達(dá)[34]。事實(shí)上,更高水平的血清SFTPD被認(rèn)為是與COPD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的生物標(biāo)志物[35]。Nandy等[36]進(jìn)行了一項(xiàng)納入8篇研究的meta分析,結(jié)果顯示血清SFTPD升高與AECOPD密切相關(guān)(MD=130.41,95%CI:114.62~46.20,P<0.01),AECOPD患者rs721917的T等位基因(OR=1.41,95%CI:1.09~1.83,P=0.009)或TT基因型(OR=1.50,95%CI:1.01~2.23,P=0.04)也存在顯著相關(guān)性。
GDF-15是肺纖維化過程中的一種生物標(biāo)志物,與肺功能損害顯著相關(guān),該蛋白可能參與纖維化的形成[37]。Mutlu等[38]對(duì)GDF-15和AECOPD的關(guān)聯(lián)進(jìn)行研究,多元回歸分析顯示GDF-15可作為AECOPD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR=3.68,95%CI:1.7~8.2,P=0.001),ROC分析顯示最佳截?cái)嘀禐?33μg/L,敏感度為76.0%,特異度為62.0%,陽性預(yù)測(cè)值為67.0%,陰性預(yù)測(cè)值為72.0%,診斷準(zhǔn)確度為69.0%,AUC=0.783(95%CI:0.666~0.900,P<0.01)。
IGFBP家族是胰島素樣生長(zhǎng)因子1的一組載體蛋白,與氣道炎癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[39]。研究顯示IGFBP-7與細(xì)胞生長(zhǎng)、衰老和細(xì)胞黏附有關(guān)[40]。Ruan等[39]的研究結(jié)果顯示經(jīng)ROC分析,AUC為0.663,提示IGFBP-7可能作為AECOPD的生物標(biāo)志物具有候選作用。
目前現(xiàn)有研究報(bào)道的AECOPD診斷血清生物標(biāo)志物見表1。
表1 目前文獻(xiàn)報(bào)道AECOPD診斷血清生物標(biāo)志物
尋找早期診斷AECOPD的生物標(biāo)志物能讓醫(yī)師根據(jù)生物標(biāo)志物的水平進(jìn)一步制訂針對(duì)性治療方案。當(dāng)前越來越多的生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn),其中研究較多的生物標(biāo)志物如:CRP、IL-6、IL-8、PCT等,但有些問題亟待解決:部分生物標(biāo)志物缺乏特異性、大多數(shù)蛋白類生物標(biāo)志物處于個(gè)別小樣本研究階段等。因此,篩選驗(yàn)證AECOPD早期診斷生物標(biāo)志物有以下幾點(diǎn)建議:(1)臨床大樣本檢驗(yàn)當(dāng)前生物標(biāo)志物,提高結(jié)論重現(xiàn)性;(2)結(jié)合生物標(biāo)志物與基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等領(lǐng)域的信息全面篩選鑒定;(3)明確疾病發(fā)病機(jī)制,開發(fā)檢測(cè)生物標(biāo)志物的儀器設(shè)備,探索更多潛在生物標(biāo)志物;(4)聯(lián)合多種生物標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè),提高早期診斷的敏感度和特異度;(5)對(duì)AECOPD早期標(biāo)志物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并與各種臨床癥狀和檢查結(jié)果相結(jié)合進(jìn)行綜合分析。相信隨著多組學(xué)及生物信息學(xué)的發(fā)展,將會(huì)有更多高敏感度、高特異度的早期診斷生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)而應(yīng)用到臨床實(shí)踐。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突