陸珍輝, 郭嘯鳴, 李新玲, 曹志勇, 朱連海, 朱向陽
(江蘇省南通市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 南通, 226001)
急性腦卒中不僅會導(dǎo)致肢體癱瘓等運(yùn)動障礙,還會引發(fā)認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動癥狀。卒中后認(rèn)知障礙(PSCI)發(fā)病率較高,可影響患者殘障功能的恢復(fù),影響其生活質(zhì)量,增加家庭與社會的負(fù)擔(dān)。維生素D(VD)作為人體必需的維生素之一,主要調(diào)節(jié)血清鈣磷代謝,維持骨骼健康。VD還是一種固醇類衍生物,可與受體結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng),而其受體廣泛存在于腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞中[1]。既往關(guān)于VD與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的研究較多,但研究[2-3]結(jié)果不完全一致。本研究探討了血清VD水平對老年首發(fā)腦梗死患者卒中后認(rèn)知功能的影響,以期為老年患者PSCI的預(yù)防提供新的思路,現(xiàn)報告如下。
選取2018年4月—2020年7月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的老年腦梗死患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 病程不超過7 d的首發(fā)急性腦梗死患者; ② 年齡>60歲者; ③ 接受頭顱MRI檢查并確診為急性腦梗死者; ④ 能配合完成認(rèn)知量表評估者; ⑤ 發(fā)病前改良Rankin量表(mRS)評分為0分者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 發(fā)病前合并認(rèn)知功能障礙者; ② 經(jīng)焦慮或抑郁自評量表判定存在焦慮或抑郁者; ③ 行靜脈溶栓或介入取栓者; ④ 關(guān)鍵部位梗死(如額顳葉、海馬、胼胝體、丘腦)者; ⑤ 發(fā)病前有顱腦外傷、腦出血、腦腫瘤或其他腦部疾病者; ⑥ 帕金森病等神經(jīng)退行性疾病患者; ⑦ 合并有嚴(yán)重心、肺疾病或惡性腫瘤者; ⑧ 隨訪期間再發(fā)腦血管病者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn),所有患者或其家屬簽署知情同意書。
收集所有入選患者的臨床資料,包括性別、年齡、受教育年限、既往史、煙酒史、病程等。入院第2天抽取患者空腹靜脈血,檢測血鈣、血清25-羥維生素D3[25(OH)D3]、血清甲狀旁腺素、血脂、同型半胱氨酸等血清學(xué)指標(biāo)水平。所有患者接受頭顱MRI檢查,掃描序列包括彌散加權(quán)成像(DWI)、T1加權(quán)像(T1WI)、T2加權(quán)像(T2WI)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(T2-FLAIR), 掃描覆蓋全腦部。腦梗死病因采用類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗(TOAST)分型進(jìn)行分類; 梗死部位采用牛津郡社區(qū)卒中計劃(OCSP)分型進(jìn)行分類。腦梗死體積計算采用PULLICINO P M等[4]提出的公式。依據(jù)頭顱MRI冠狀位影像,采用內(nèi)側(cè)顳葉萎縮(MTA)評分表[5]評定海馬體萎縮程度; 腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度的評定采用Fazekas量表分級方法[6]。所有患者入院時接受美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)、蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)評估,隨訪6個月, 3個月時復(fù)測MoCA評分, 6個月時評估m(xù)RS評分。研究期間,所有患者均未接受任何可能影響認(rèn)知功能的藥物治療或康復(fù)治療。
發(fā)病前認(rèn)知功能采用老年人認(rèn)知功能減退知情者問卷(IQCODE)[7]評估,發(fā)病后認(rèn)知功能采用MoCA評估,神經(jīng)功能缺損程度采用NIHSS評估,腦梗死后6個月的預(yù)后采用mRS評估。MoCA評分總分30分, <26分認(rèn)為存在認(rèn)知障礙; 評估MoCA各亞項評分,包括視空間/執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力、言語、抽象能力、定向力。MoCA評分由專門受過上海交通大學(xué)阿爾茨海默病診治中心培訓(xùn)并獲得量表評估員認(rèn)證資格的醫(yī)師進(jìn)行評估,采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),盡可能確保評分的一致性和可靠性。MoCA是篩查認(rèn)知功能障礙的簡單有效的工具,其檢測出輕度認(rèn)知功能損害的特異性、敏感性高于簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)[8]。入院時MoCA評分采用中文普通話版(v7.1)MoCA進(jìn)行評估, 3個月時MoCA評分采用北京版MoCA進(jìn)行評估。mRS評分≤2分判定為轉(zhuǎn)歸良好, >2分判定為轉(zhuǎn)歸不良。
本研究納入首發(fā)急性腦梗死患者289例,剔除失訪者12例、隨訪期間再發(fā)腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作者6例、死亡者1例后,最終共納入270例患者,其中女118例,男152例,平均年齡(71.43±6.48)歲。根據(jù)腦梗死后3個月時的MoCA評分,將患者分為早期PSCI組與早期卒中后認(rèn)知正常(Non-PSCI)組,其中早期PSCI組患者163例,占60.37%。
與早期Non-PSCI組比較, 早期PSCI組受教育年限較短,高血壓患病率較高,血清25(OH)D3水平、MoCA評分較低,血清甲狀旁腺素、同型半胱氨酸、胱抑素C水平和腦白質(zhì)疏松Fazekas評分較高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組性別、年齡、既往史、煙酒史、血脂、尿酸、血鈣、腦梗死特點(TOAST分型、OCSP分型、部位、梗死體積)、MTA評分、NIHSS評分比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。早期PSCI組6個月轉(zhuǎn)歸不良率高于早期Non-PSCI組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。
表1 2組患者一般資料及臨床資料比較
以老年患者首發(fā)腦梗死后3個月是否發(fā)生PSCI為因變量,納入所有混雜因素,行多變量Logistic回歸分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓、血清同型半胱氨酸水平高、腦白質(zhì)疏松Fazekas評分高是老年首發(fā)腦梗死患者早期PSCI的獨立危險因素(P<0.05), 受教育年限長與血清25(OH)D3水平高是早期PSCI的獨立保護(hù)因素(P<0.05), 見表2。
表2 老年首發(fā)腦梗死患者早期PSCI的影響因素
不同患者群體血清25(OH)D3水平與腦梗死后3個月MoCA總分的Spearman相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果提示,全部患者、女性患者、男性患者的血清25(OH)D3水平均與腦梗死后早期認(rèn)知功能呈顯著正相關(guān)(P<0.05), 且女性患者的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大于男性患者,見表3。
表3 不同患者群體血清25(OH)D3水平與腦梗死后3個月MoCA總分的相關(guān)性
全部患者血清25(OH)D3水平與腦梗死后3個月MoCA亞項評分的Spearman相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果提示,血清25(OH)D3水平與腦梗死后早期視空間/執(zhí)行功能、命名、注意力、語言、延遲回憶、定向力均呈顯著正相關(guān)(P<0.05), 見表4。
表4 全部患者血清25(OH)D3水平與腦梗死后3個月MoCA亞項評分的相關(guān)性
繪制ROC曲線評估血清25(OH)D3水平對老年首發(fā)腦梗死患者早期PSCI的預(yù)測價值,結(jié)果顯示血清25(OH)D3水平預(yù)測早期PSCI的最佳截斷值為23.17 ng/mL, 曲線下面積為0.751(95%CI為0.693~0.809,P<0.001), 對應(yīng)的敏感度為0.693, 特異度為0.720, 見圖1。
按血清25(OH)D3最佳截斷值23.17 ng/mL將患者分組, <23.17 ng/mL者納入低VD組, ≥23.17 ng/mL者納入正常VD組。低VD組早期PSCI的發(fā)病率高于正常VD組, MoCA評分低于正常VD組, MoCA亞項中視空間/執(zhí)行功能、注意力、抽象及延遲回憶評分低于正常VD組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表5。
表5 低VD組與正常VD組卒中后早期認(rèn)知功能比較
相關(guān)研究[9]發(fā)現(xiàn),急性腦梗死患者PSCI的發(fā)病率達(dá)到80%以上,而認(rèn)知障礙會影響患者腦梗死后殘障功能康復(fù)以及遠(yuǎn)期預(yù)后。臨床提倡急性腦梗死患者盡早進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練,早期PSCI相較遲發(fā)性PSCI對神經(jīng)功能恢復(fù)的影響更大。腦梗死急性期認(rèn)知功能受多種因素的影響,本研究將早期PSCI定義為卒中后3個月時發(fā)生的認(rèn)知功能障礙,結(jié)果顯示早期PSCI患者腦梗死后6個月轉(zhuǎn)歸不良率顯著高于認(rèn)知正常者。
本研究發(fā)現(xiàn),在老年首發(fā)腦梗死患者中,血清25(OH)D3水平低下會導(dǎo)致早期PSCI發(fā)病率升高和MoCA評分降低,對MoCA亞項評分普遍有影響,無明顯選擇性。人體內(nèi)VD來源于日常攝入的富含VD的食物和陽光中紫外線照射后皮膚合成。老年人群由于日曬時間縮短以及胃腸道對食物中VD吸收能力下降,相較其他成年人群更易發(fā)生VD缺乏[10]。血清25(OH)D3水平能綜合反映膳食攝入、紫外線照射等多種途徑攝入VD的水平,是反映人體VD營養(yǎng)狀態(tài)和活性的最適宜的指標(biāo)[11]。VD是一種能通過血腦屏障的親脂性分子,通過結(jié)合VD受體而發(fā)揮作用, VD受體廣泛存在于皮層神經(jīng)元[1], 包括影響學(xué)習(xí)能力和情景記憶的海馬體。國內(nèi)外關(guān)于VD與認(rèn)知功能相關(guān)性的研究較多,但結(jié)果并不一致,考慮與納入人群的年齡跨度較大、種族差異有關(guān),且既往研究關(guān)注的認(rèn)知障礙并未區(qū)分類型,可能引起一定偏倚。鑒于此,本研究將研究對象的年齡跨度縮小(僅針對老年人群),且將認(rèn)知功能障礙限定于首發(fā)腦梗死后早期PSCI。
血清25(OH)D3水平低下對老年首發(fā)腦梗死患者早期PSCI有一定預(yù)測價值,其影響腦梗死后認(rèn)知功能的機(jī)制有以下幾種可能: ① VD受體在人腦組織中尤其是海馬區(qū)廣泛表達(dá), VD可能通過其特異性受體減少大腦β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積[12], 減輕海馬神經(jīng)炎性反應(yīng),減少皮層和海馬區(qū)神經(jīng)元死亡,起到神經(jīng)保護(hù)作用[13], 從而延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生與發(fā)展; ② VD受體基因多態(tài)性與認(rèn)知功能障礙相關(guān), VD還可通過上調(diào)其受體表達(dá),對抗谷氨酸毒性,控制活性氧和一氧化氮產(chǎn)生的自由基,從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用和抗氧化作用[13-14]; ③ VD缺乏會加重胰島素抵抗,增大代謝障礙風(fēng)險[15], 促使腦小血管病的發(fā)生。既往已有大量研究[16-17]明確了腦小血管病與認(rèn)知功能障礙有密切關(guān)系,故推測血清VD水平低下可能通過損害腦小血管而間接影響認(rèn)知功能。
老年女性絕經(jīng)后雌激素水平發(fā)生顯著變化,且對富含VD食物的攝入量、運(yùn)動量不如男性,故不同性別患者的血清VD水平隨年齡下降的速度會有所差異。本研究發(fā)現(xiàn),老年女性患者血清25(OH)D3水平與早期PSCI的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大于老年男性患者,說明血清VD水平對老年女性PSCI的影響大于老年男性,這可能是由于雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用減弱[18], 女性更容易受到低水平血清VD對卒中后認(rèn)知功能的不利影響。臨床醫(yī)生對老年女性急性腦梗死患者需更加關(guān)注血清VD水平,若存在血清VD水平低下,應(yīng)警惕早期PSCI的發(fā)生,加強(qiáng)隨訪,以便盡早發(fā)現(xiàn)并盡早干預(yù)。
本研究還發(fā)現(xiàn),受教育年限長是老年急性腦梗死患者早期PSCI的獨立保護(hù)因素。相關(guān)研究[19]發(fā)現(xiàn),受教育程度越高,知識儲備量越大,患者PSCI的發(fā)病率越低,與本研究結(jié)果一致。高血壓、高同型半胱氨酸血癥、腦白質(zhì)疏松均是老年腦梗死患者早期PSCI的獨立危險因素,因此對于患高血壓、高同型半胱氨酸血癥、腦白質(zhì)疏松的患者,發(fā)生急性腦梗死后應(yīng)常規(guī)篩查,隨訪卒中后認(rèn)知功能狀況。
本研究存在一定局限性: 首先,本研究為單中心研究,患者均來自本院神經(jīng)內(nèi)科,可能會存在一定的選擇偏倚; 其次,本研究納入的混雜因素有限,而影響老年人卒中后認(rèn)知功能的因素可能還有睡眠狀況、VD受體基因型等。因此,后期還應(yīng)納入更多的混雜因素開展多中心、大樣本量的研究,從而為老年人PSCI的防治提供更深層次的依據(jù)。
綜上所述,老年首發(fā)急性腦梗死患者早期PSCI的發(fā)病率較高,高血壓、高同型半胱氨酸血癥、腦白質(zhì)疏松、受教育年限短均是早期PSCI的獨立危險因素。血清25(OH)D3水平會影響老年首發(fā)腦梗死患者卒中后認(rèn)知功能(尤其是視空間/執(zhí)行功能、注意力、抽象及延遲回憶功能),是老年首發(fā)腦梗死患者早期PSCI的獨立影響因素,且對老年女性患者的影響大于老年男性患者。