孫李晴 江依勇 蔡 溢 蔡 艷 邵田莉

腦卒中后抑郁是腦卒中患者常見并發(fā)癥，不僅影響患者生存質(zhì)量，而且會增加卒中不良預(yù)后風(fēng)險[1]。因此，需要對腦卒中后抑郁盡早識別診斷，以提高腦卒中治療效果，促進(jìn)臨床康復(fù)。然而，由于腦卒中后抑郁患者往往伴隨語言、認(rèn)知方面障礙，導(dǎo)致抑郁難以被發(fā)現(xiàn)，診斷率較低，需要從其他方面找尋腦卒中后抑郁早期預(yù)測和診斷方法。大量報道[2，3]顯示，腦卒中后抑郁與神經(jīng)功能損傷、社會心理等因素密切相關(guān)，但關(guān)于其與內(nèi)分泌功能、炎癥反應(yīng)的關(guān)系報道相對較少。因此，本研究對腦卒中后抑郁患者血清皮質(zhì)醇、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR)、胰島素樣生長因子-1(Insulin-like Growth Factor-1，IGF-1)及白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)水平進(jìn)行分析，以探究腦卒中后抑郁的早期預(yù)測指標(biāo)和高危發(fā)生因素，為臨床腦卒中患者預(yù)后康復(fù)提供參考，研究結(jié)果如下。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2019年 1 月～2020年 12 月在深圳市康寧醫(yī)院及湖南省腦科醫(yī)院就診的175例腦卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國腦血管疾病分類2015》[4]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像和實驗室檢查確診；(2)卒中前無抑郁、焦慮癥狀及近3個月內(nèi)未服用抗抑郁藥物；(3)意識清晰，無明顯認(rèn)知障礙者；(4)患者及家屬自愿參與研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤者；(2)血液系統(tǒng)疾病者；(3)肝、腎、肺等功能障礙者；(4)隨訪丟失者。隨訪3個月，根據(jù)《 ICD-10精神與行為障礙分類》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，將175例患者分為抑郁組(74例)和非抑郁組(101例)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 皮質(zhì)醇、NLR、IGF-1及IL-6水平檢測 采集兩組患者清晨空腹靜脈血，分別置于紅色采血管(4 ml，血清)和紫色采血管(4 ml，血常規(guī))中。取紫色采血管中血液標(biāo)本進(jìn)行血常規(guī)檢查，獲取中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)值，計算NLR，檢測儀器為HF-3800全自動血液分析儀(泰安市康宇醫(yī)療器械有限公司)。紅色采血管中血液標(biāo)本靜置5 min后，離心機3 000 r/min加速離心，分離獲取上層血清，置于-20 ℃冰箱冷藏待檢。皮質(zhì)醇采用放射免疫法檢測，IGF-1、IL-6采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，檢測儀器為BK-1200全自動生化分析儀(博科醫(yī)療器械有限公司)。試劑盒購自武漢賽培生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.2.2 資料收集 收集兩組患者性別、年齡、卒中病因?qū)W分型、疾病史、吸煙史、飲酒史、是否獨居、入院前半年負(fù)性生活事件發(fā)生情況以及入院時斯堪的納維亞卒中量表(Scandinavian Stroke Scale，SSS)評分。

2 結(jié)果

2.1 兩組皮質(zhì)醇、NLR、IGF-1及IL-6水平比較 抑郁組血清皮質(zhì)醇、NLR、IGF-1及IL-6水平高于非抑郁組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組皮質(zhì)醇、NLR、IGF-1及IL-6水平比較

2.2 血清皮質(zhì)醇、NLR、IGF-1及IL-6對腦卒中后抑郁的預(yù)測價值分析 ROC曲線分析顯示，皮質(zhì)醇、NLR、IGF-1、IL-6對腦卒中后抑郁的預(yù)測價值的AUC分別為0.883、0.776、0.876、0.865，采用Z檢驗比較AUC差異，皮質(zhì)醇、IGF-1的AUC高于NLR(Z1=2.441，P1=0.015；Z2=2.222，P2=0.026)，皮質(zhì)醇與IGF-1、IL-6的AUC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z1=0.190，P1=0.849；Z2=0.489，P2=0.625)，IGF-1與IL-6的AUC(Z=0.288，P=0.773)。根據(jù)最佳臨界值，當(dāng)皮質(zhì)醇高于99.46 ng/ml時，其敏感度為64.9%，特異度為99.0%；當(dāng)NLR高于3.84 時，其敏感度為50.0%，特異度為98.0%；當(dāng)IGF-1高于31.08 ng/ml時，其敏感度為77.0%，特異度為91.1%；當(dāng)IL-6高于68.17 ng/L時，其敏感度為70.3%，特異度為85.1%。見表2，圖1。

表2 血清皮質(zhì)醇、NLR、IGF-1及IL-6對腦卒中后抑郁的預(yù)測價值分析

圖1 血清皮質(zhì)醇、NLR、IGF-1及IL-6對腦卒中后抑郁的預(yù)測價值

2.3 腦卒中后抑郁的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，腦卒中后發(fā)生抑郁與獨居、入院半年內(nèi)發(fā)生負(fù)性生活事件、較高SSS評分有關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 腦卒中后抑郁的單因素分析[n(%)]

2.4 腦卒中后抑郁的危險因素分析 以是否發(fā)生抑郁為因變量(非抑郁組=1，抑郁組=2)，以獨居(有=1，無=2)、負(fù)性生活事件(有=1，無=2)、SSS評分(≤15分=1，16～30分=2，≥31分=3)、皮質(zhì)醇(以均值為界限，≤89.53 ng/ml=1，>89.53 ng/ml=2)、NLR(以均值為界限，≤3.21=1，>3.21=2)、IGF-1(以均值為界限，≤29.09 ng/ml=1，>29.09 ng/ml=2)、IL-6(以均值為界限，≤67.54 ng/L=1，>67.54 ng/L=2)為自變量；多因素Logistic 回歸顯示，負(fù)性生活事件、高SSS評分、高水平皮質(zhì)醇、高水平IGF-1、高水平IL-6是腦卒中后發(fā)生抑郁的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 腦卒中后發(fā)生抑郁的多因素分析

3 討論

腦卒中在我國發(fā)病率較高，已成為我國第一死亡原因，并且有些患者即使經(jīng)治療挽救了生命，但殘疾率仍較高[6]。報道顯示，腦卒中并發(fā)癥較多，包括肺炎、營養(yǎng)不良、褥瘡、抑郁等，其中抑郁是較難發(fā)現(xiàn)的一種并發(fā)癥，往往會因無明顯癥狀而受到忽視[7]。因此，需要進(jìn)一探究其形成機制，為早期腦卒中后抑郁的診斷、治療提供思路。神經(jīng)生物學(xué)認(rèn)為腦卒中后抑郁是由神經(jīng)病理變化引起神經(jīng)遞質(zhì)活動異常、腦內(nèi)調(diào)節(jié)功能受損導(dǎo)致的，心理學(xué)則認(rèn)為其是由心理、社會因素共同作用引起的。

近年來，隨著對腦卒中后抑郁患者生化因子水平研究的深入，逐漸顯示抑郁的發(fā)生與神經(jīng)內(nèi)分泌、炎癥反應(yīng)等有關(guān)，其中神經(jīng)內(nèi)分泌可能占主導(dǎo)地位[8，9]。因此，本研究選取其相關(guān)指標(biāo)血清皮質(zhì)醇、NLR、IGF-1及IL-6進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，抑郁組血清皮質(zhì)醇、NLR、IGF-1及IL-6水平高于非抑郁組，說明這些指標(biāo)可能參與腦卒中患者抑郁的發(fā)生，與既往研究[10～12]結(jié)果一致。皮質(zhì)醇是調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌的一種激素，其在腦卒中后抑郁患者中水平升高的原因可能為：腦卒中發(fā)生后，機體處于高度應(yīng)激狀態(tài)，交感神經(jīng)興奮，促進(jìn)兒茶酚、糖皮質(zhì)激素分泌，從而導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平升高，而皮質(zhì)醇可作用于縫核-海馬系統(tǒng)5-羥色胺神經(jīng)元，使5-羥色胺傳導(dǎo)系統(tǒng)受損，從而導(dǎo)致腦卒中后抑郁的發(fā)生。IGF-1是一種多肽，可調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)，參與中樞神經(jīng)元細(xì)胞生長、分化，修復(fù)受損的神經(jīng)元，其在腦卒中后抑郁患者中水平升高的原因可能為：腦卒中會損傷中樞神經(jīng)元，導(dǎo)致數(shù)目和大小發(fā)生變化，而機體為修復(fù)受損神經(jīng)元，導(dǎo)致IGF-1代償性增加；而IGF-1可刺激腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌糖皮質(zhì)激素，從而導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平升高，導(dǎo)致抑郁發(fā)生。研究顯示，炎癥反應(yīng)在腦卒中和抑郁發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[13]。NLR可通過血常規(guī)獲得，在腦卒中后抑郁患者中水平升高的原因可能為：腦卒中發(fā)生后，中性粒細(xì)胞可通過受損血腦屏障到達(dá)損傷部位，改變顱內(nèi)炎癥狀態(tài)，從而影響神經(jīng)內(nèi)分泌功能，降低單胺類神經(jīng)遞質(zhì)分泌，從而導(dǎo)致抑郁。IL-6作為一種重要炎癥介質(zhì)，在腦卒中后抑郁患者中水平升高的原因可能為：其不僅可介導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，而且可促進(jìn)C反應(yīng)蛋白表達(dá)，引起神經(jīng)組織損傷，從而導(dǎo)致抑郁發(fā)生。并且研究進(jìn)一步分析血清皮質(zhì)醇、NLR、IGF-1、IL-6對腦卒中后抑郁的預(yù)測價值顯示，皮質(zhì)醇、NLR、IGF-1、IL-6對腦卒中后抑郁的預(yù)測價值的AUC分別為0.883、0.776、0.876、0.865，且皮質(zhì)醇、IGF-1的AUC高于NLR，說明皮質(zhì)醇、NLR、IGF-1、IL-6均對腦卒中后抑郁具有預(yù)測價值，且皮質(zhì)醇、IGF-1的預(yù)測價值高于NLR。預(yù)測腦卒中后抑郁發(fā)生的本質(zhì)是為了對高?；颊卟扇〈胧?，以降低抑郁的發(fā)生，因此明確腦卒中后抑郁發(fā)生的獨立危險因素同樣有重要意義。本研究多因素Logistic 回歸結(jié)果顯示，負(fù)性生活事件、高SSS評分、高水平皮質(zhì)醇、高水平IGF-1、高水平IL-6是腦卒中后發(fā)生抑郁的獨立危險因素。負(fù)性生活事件是指患者入院半年內(nèi)發(fā)生了讓患者感到痛苦和苦惱的事件，同時產(chǎn)生抑郁、焦慮等消極情緒，王旭生等[14]報道同樣表示，負(fù)性生活事件是導(dǎo)致抑郁發(fā)生的獨立危險因素。可能入院半年內(nèi)負(fù)性生活事件一定程度上增加了患者的心理應(yīng)激，當(dāng)再次發(fā)生腦卒中后心理承受能力降低，從而增加抑郁發(fā)生風(fēng)險。SSS評分反映的是神經(jīng)缺損程度[15]，分?jǐn)?shù)越高神經(jīng)缺損程度越大，從而導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)受限，抑郁發(fā)生風(fēng)險升高。

綜上所述，血清皮質(zhì)醇、NLR、IGF-1及IL-6在腦卒中后抑郁中呈高表達(dá)，對腦卒中后抑郁的發(fā)生有一定預(yù)測價值，并且負(fù)性生活事件、高SSS評分、高水平皮質(zhì)醇、高水平IGF-1、高水平IL-6是腦卒中后發(fā)生抑郁的獨立危險因素。本研究仍有一定不足之處，例如入院后隨訪時間較短，只有3個月，而由于腦卒中后致殘率較高，有些患者疾病短期可能并不會出現(xiàn)抑郁癥狀，而會隨著時間的延長，抑郁發(fā)生風(fēng)險上升，從而對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。