琚明亮 趙 靜 張蔚蔚 羅夢(mèng)依 施富麗 朱麗萍 龍 彬

精神分裂癥是精神科臨床最常見的重性精神疾病之一，其臨床表現(xiàn)主要包括陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知癥狀。對(duì)于精神分裂癥的治療，臨床仍以抗精神病藥物治療為主，在臨床常用的抗精神病藥物中，不論是第一代抗精神病藥物還是非典型抗精神病藥物，對(duì)精神分裂癥陽性癥狀的治療效果均顯著，但對(duì)陰性癥狀、認(rèn)知癥狀的療效有限。對(duì)于精神分裂癥陰性癥狀和認(rèn)知癥狀的治療是目前精神分裂癥治療的難點(diǎn)之一。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，不同抗精神病藥物不僅療效不同，不良反應(yīng)也不同。抗精神病藥物所致不良反應(yīng)、殘留的陰性癥狀以及認(rèn)知缺損癥狀會(huì)導(dǎo)致患者預(yù)后不良、治療依從性差、社會(huì)功能難以恢復(fù)。在臨床常用的非典型抗精神病藥物中，奧氮平是其中代表藥物之一，因其鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，具有較好的控制陽性癥狀的作用，受到很多醫(yī)患的關(guān)注，但因其對(duì)患者陰性癥狀和認(rèn)知缺損癥狀的改善作用有限，且會(huì)有體質(zhì)量增加、過度鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)，其臨床應(yīng)用受到了限制。

祖國(guó)中醫(yī)博大精深，探討中西醫(yī)結(jié)合治療精神分裂癥是當(dāng)前研究熱門。近年來，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注中醫(yī)藥對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的辨證施治，并取得了一些新進(jìn)展。上海市精神衛(wèi)生中心中西醫(yī)結(jié)合科經(jīng)過30余年的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)研制出當(dāng)歸承氣合劑，在臨床應(yīng)用取得了一定療效。課題組既往研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸承氣合劑在對(duì)雙相情感障礙躁狂發(fā)作上的療效及安全性較好。本研究探討當(dāng)歸承氣合劑對(duì)奧氮平治療精神分裂癥的增效作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 于2020年3～12月在上海市精神衛(wèi)生中心住院部招募精神分裂癥患者93例，所有入組患者目前均在接受奧氮平治療。入組標(biāo)準(zhǔn)：疾病診斷符合國(guó)際疾病分類第10版(ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)內(nèi)科病癥診斷標(biāo)準(zhǔn)》癲病中痰火擾神、氣血瘀滯型；入組患者性別不限、年齡18～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的軀體疾病(如腦器質(zhì)性疾病、顱腦外傷、帕金森病、肝豆?fàn)詈俗冃约捌渌鸩蛔灾鬟\(yùn)動(dòng)的疾病)；精神活性物質(zhì)濫用；妊娠期及哺乳期婦女。本研究通過上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)倫理審查(倫理批件號(hào)：2019-61)。所有入組患者進(jìn)入項(xiàng)目前均自行簽署或由其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 利用隨機(jī)表法將招募到的93例患者，隨機(jī)分為研究組48例(提前出院，脫落失訪1例)和對(duì)照組45例(提前出院，脫落失訪1例)。兩組患者維持原奧氮平劑量并分別給予當(dāng)歸承氣合劑每次30 ml，每日2次口服，當(dāng)歸承氣合劑安慰劑每次30 ml，每日2次口服，持續(xù)干預(yù)8周，于治療前及治療后第2、4、8周末評(píng)估患者精神癥狀、認(rèn)知功能和藥物不良反應(yīng)。

1.2.2 研究工具

1.2.2.1 自編一般信息調(diào)查表 包括患者的年齡、性別、教育程度、病程、首次發(fā)病年齡、婚姻狀況、家族史、軀體疾病、藥物治療情況等信息。

1.2.2.2 陽性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS) 該量表由Kay SR等1987年編制而成，是臨床用來評(píng)估不同類型精神分裂癥癥狀嚴(yán)重程度的他評(píng)量表。該量表共包含由33個(gè)條目組成的4個(gè)分量表，分別為由7個(gè)條目組成的陽性癥狀分量表，由7個(gè)條目組成的陰性癥狀分量表，由16個(gè)條目組成的一般精神病理分量表以及3個(gè)條目的附加癥狀分量表。評(píng)分越高，癥狀越重[1]。

1.2.2.3 治療不良反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS) 該量表由TESS、TWIS(Treatment Write-in Scale)兩個(gè)部分組成，是美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所(NIMH)編制的劑量及不良反應(yīng)量表的一部分[2]。該量表列出33項(xiàng)常見不良反應(yīng)癥狀、2項(xiàng)標(biāo)記為“其他”的癥狀清單，由評(píng)估者根據(jù)被評(píng)估者的情況，對(duì)其不良反應(yīng)嚴(yán)重程度、處理方式進(jìn)行評(píng)估和記錄，并評(píng)估不良反應(yīng)對(duì)患者造成的痛苦程度。

1.2.2.4 重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn)(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS) 該測(cè)驗(yàn)于1998年由Randolph C 編制而成，用于評(píng)估精神分裂癥、抑郁癥等各類精神障礙的認(rèn)知功能[3, 4]。該測(cè)驗(yàn)由12個(gè)分測(cè)驗(yàn)組成，從注意、語言、視覺廣度、即刻記憶、延遲記憶評(píng)估患者的認(rèn)知功能。張保華等[5]對(duì)該測(cè)驗(yàn)中文版的效度與信度進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果顯示該測(cè)驗(yàn)是一個(gè)信效度比較好的認(rèn)知功能評(píng)定工具。

1.2.3 研究藥物

1.2.3.1 當(dāng)歸承氣合劑 該方是由上海市精神衛(wèi)生中心中西醫(yī)結(jié)合科根據(jù)《內(nèi)經(jīng)拾遺方論》記載，經(jīng)過30多年的臨床實(shí)踐總結(jié)后的經(jīng)驗(yàn)方。該方主要成分包括：大黃300 g，當(dāng)歸300 g，芒硝150 g，陳皮120 g，瓜蔞皮40 g，尼泊金乙酯0.5 g，煎制成1 000 ml液體。原批準(zhǔn)文號(hào)N(91)-004-(精總)。

1.2.3.2 當(dāng)歸承氣合劑安慰劑 由當(dāng)歸承氣合劑原有效成分十分之一濃度組成，在包裝、顏色、氣味和口味方面與當(dāng)歸承氣合劑基本相同。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡、性別、受教育程度、病程、首次發(fā)病年齡、婚姻狀況、家族史、軀體疾病、奧氮平劑量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組治療前后PANSS評(píng)分比較 兩組治療后第2、4、8周末PANSS總分及陽性癥狀、一般精神病理評(píng)分均較治療前降低(P<0.05)，研究組治療后第2、4、8周末陰性癥狀評(píng)分較治療前降低(P<0.05)；治療后第8周末研究組PANSS總分及陽性癥狀、陰性癥狀評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后PANSS評(píng)分比較

2.3 兩組治療前后RBANS評(píng)分比較 研究組治療后第8周末RBANS總分及即刻記憶、視覺廣度、注意評(píng)分均較治療前升高(P<0.05)，對(duì)照組治療后第8周末RBANS注意評(píng)分較治療前升高(P<0.05)；治療后第8周末研究組RBANS總分及即刻記憶、注意評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后RBANS評(píng)分比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者整個(gè)治療期間均有嗜睡、肝功能異常、肌強(qiáng)直、震顫、口干、靜坐不能、惡心嘔吐腹瀉、便秘、頭暈、心電圖異常、體重增加等不良反應(yīng)發(fā)生，其中研究組患者便秘、體重增加兩項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

精神分裂癥在中醫(yī)理論中多屬于“癲狂”范疇，但二者不完全相同。王志勇等[6]參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于“癲病”“狂病”的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，將精神分裂癥劃分成癲病和狂病兩種。根據(jù)中醫(yī)理論，精神分裂癥中醫(yī)主要分型包括：痰火擾神型、痰濕內(nèi)阻型、氣血淤滯型、陰虛火旺型、陰虛虧損型等。根據(jù)中醫(yī)辨證醫(yī)治理論，精神分裂癥以主證、舌苔、舌質(zhì)與脈象為依據(jù)，以八綱為基礎(chǔ)，結(jié)合病因與病機(jī)進(jìn)行辨證醫(yī)治。

古方“當(dāng)歸承氣湯”出自《內(nèi)經(jīng)拾遺方論》卷二，該方包含當(dāng)歸、大黃、甘草、芒硝等，具有清瀉胃熱、瀉下滋陰之功效，主治內(nèi)有實(shí)熱，致發(fā)陽厥、癲狂或溺血。本研究所用中藥“當(dāng)歸承氣合劑” 為上海市精神衛(wèi)生中心中西醫(yī)結(jié)合科經(jīng)過30多年的臨床實(shí)踐總結(jié)后的經(jīng)驗(yàn)方，包括大黃、芒硝、當(dāng)歸、陳皮、蔞仁、蔞皮、尼泊金乙酯等。方中大黃可苦寒通降、瀉熱通便，芒硝能咸寒潤(rùn)降、軟堅(jiān)潤(rùn)燥，二者合為君藥[7]。陳皮理氣行氣，可治氣血凝滯之癥為臣藥[8]。蔞仁降痰導(dǎo)滯，蔞皮利氣寬胸，二者佐使君藥，共建瀉火利氣消痰之功。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸承氣合劑合并碳酸鋰治療躁狂癥(狂病)，不僅可以提高療效，有效改善躁狂癥患者的生活質(zhì)量，同時(shí)可以減少藥物不良反應(yīng)，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用[9]。本研究以痰火擾神、氣血瘀滯型癲病(精神分裂癥)患者作為研究對(duì)象，探討中藥制劑當(dāng)歸承氣合劑聯(lián)合奧氮平對(duì)精神分裂癥的臨床療效及安全性，為中西醫(yī)結(jié)合治療精神分裂癥提供臨床經(jīng)驗(yàn)積累。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究組患者接受當(dāng)歸承氣合劑聯(lián)合奧氮平治療8周后，PANSS總分及陽性癥狀、陰性癥狀評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05),提示研究組療效優(yōu)于對(duì)照組。當(dāng)歸承氣合劑具有活血化瘀、清火瀉下、理氣消積之效，可用于興奮躁動(dòng)、行為紊亂、腹脹便秘的治療。精神分裂癥陽性癥狀者熱擾心神，屬中醫(yī)學(xué)認(rèn)為的狂癥，多為心肝火亢或脾胃濕熱所致，用以大黃、當(dāng)歸，可以釜底抽薪，頓挫邪之銳氣[10]。曾旭等[11]研究發(fā)現(xiàn)，大黃合并無抽搐電休克治療(MECT)對(duì)于精神分裂癥患者急性期有明確療效。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，大黃具有促進(jìn)腎上腺素皮質(zhì)激素分泌的作用，其瀉火治狂的臨床療效可能與其通過影響腎上腺皮質(zhì)激素分泌來調(diào)節(jié)多巴胺和5-羥色胺的代謝有關(guān)。

認(rèn)知損害是精神分裂癥的癥狀之一。Gray JA等[12]研究認(rèn)為，精神分裂癥患者認(rèn)知障礙的發(fā)生、發(fā)展與其前額葉皮層的多巴胺受體、血清素受體、乙酰膽堿受體、谷氨酸、γ-氨基丁酸等有關(guān)。當(dāng)歸承氣合劑中的當(dāng)歸中含黃酮、揮發(fā)油、多糖等多種類型化學(xué)成分,有廣泛的藥理作用，當(dāng)歸在神經(jīng)系統(tǒng)方面的作用表現(xiàn)為，可使神經(jīng)元變性減輕、促神經(jīng)再生、有效保護(hù)損傷神經(jīng)[13]。燕灝敏等[14]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸可能通過抑制Akt/GSK3β通路和β分泌酶1活性而抑制慢性腦低灌注大鼠海馬內(nèi)磷酸化Tau蛋白和Aβ沉積等阿爾茨海默病樣病理變化,從而改善認(rèn)知功能。另外，高磊等[13]研究也顯示，當(dāng)歸能有效干預(yù)缺血性中風(fēng)急性期患者的認(rèn)知障礙，改善其認(rèn)知功能。張紅蕊等[15]研究發(fā)現(xiàn)，川陳皮素能夠通過上調(diào)海馬CA1區(qū)γ-GCS、HO-1表達(dá)、減少Caspase-12蛋白表達(dá),增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激和抑制凋亡而改善糖尿病大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。由于當(dāng)歸、陳皮在認(rèn)知調(diào)控上的作用，可以認(rèn)為當(dāng)歸承氣合劑也具有改善認(rèn)知的作用[16]。趙靜等[17]利用當(dāng)歸承氣合劑聯(lián)合碳酸鋰治療躁狂癥，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸承氣合劑具有改善躁狂癥患者認(rèn)知功能的作用。在本研究中，經(jīng)過8周治療后，研究組RBANS總分及即刻記憶、視覺廣度、注意評(píng)分均較治療前升高(P<0.05)，而對(duì)照組僅有注意評(píng)分較治療前升高(P<0.05)；另外，研究組RBANS總分及即刻記憶、注意評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)，提示當(dāng)歸承氣合劑聯(lián)合奧氮平治療，可以改善精神分裂癥患者的部分認(rèn)知功能。

當(dāng)前對(duì)于精神分裂癥的治療仍以抗精神病藥物治療為主，無論是第一代抗精神病藥物還是非典型抗精神病藥物，雖然可以在一定程度上減輕精神分裂癥的癥狀，但也會(huì)出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，給患者帶來痛苦。在本研究中，研究組和對(duì)照組患者在服用奧氮平治療后，均出現(xiàn)多種不良反應(yīng)。通過對(duì)兩組患者治療過程中所出現(xiàn)的不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在諸多不良反應(yīng)中，研究組患者便秘、體重增加兩項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。研究組便秘發(fā)生率較低可能和當(dāng)歸承氣合劑中大黃的作用有關(guān)。精神分裂癥患者的便秘發(fā)生率高，如果得不到有效干預(yù)，可能會(huì)導(dǎo)致腸梗阻甚至危及生命，合并當(dāng)歸承氣合劑會(huì)降低腸梗阻的發(fā)生率及其并發(fā)癥。奧氮平所致的體重增加目前病因尚不明確，合并當(dāng)歸承氣合劑后，研究組體重增加的發(fā)生率較對(duì)照組低。這為今后進(jìn)一步研究中藥干預(yù)奧氮平所致代謝綜合征提供了方向。

當(dāng)歸承氣合劑聯(lián)合奧氮平治療精神分裂癥不僅會(huì)提高奧氮平的療效，還可以改善患者的認(rèn)知癥狀，并且減輕奧氮平的不良反應(yīng)，值得臨床推廣。