丁玲，肖玲，陳成，姚紅兵，蘇述平

近年來兒童喘息及哮喘發(fā)病率上升，支氣管哮喘作為兒童最常見的慢性疾病之一[1]，是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為特征的異質性疾病，其中反復喘息是哮喘最具特征的癥狀[2]。而睡眠呼吸障礙(sleep disordered breathing,SDB)是指睡眠期間呼吸和/或氣體交換異常，它具有廣泛的臨床表現(xiàn)，從單純打鼾到阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)[3]。臨床上常用多導睡眠儀(polysomnography，PSG)鑒別單純打鼾和OSA，若每夜睡眠過程中阻塞性呼吸暫停指數(shù)(obstructive apnea index，OAI)大于1次/h或呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI) 大于5次/h則可診斷OSA。而引起兒童SDB常見的原因有扁桃體肥大、腺樣體肥大、鼻竇炎、鼻炎、鼻息肉以及肥胖造成的脂肪堆積等。

由于支氣管哮喘和SDB分別是下氣道和上氣道的常見炎癥性疾病，有研究指出哮喘和SDB可能共存[4]。近年來這兩種疾病的發(fā)病率有相似之處，同時也在上升，相似的患病率增加和氣道的共同炎癥導致研究者假設哮喘和SDB之間存在聯(lián)系。既往部分研究發(fā)現(xiàn)哮喘是SDB的危險因素，在哮喘中SDB的發(fā)病率高[5-7]，因此有必要對研究兒童喘息、哮喘與SDB相關性文獻進行分析評價，明確喘息及哮喘對兒童SDB的影響。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 文獻檢索：計算機檢索PubMed、Embase、Medicine、Ovid、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，并輔以文獻追溯、手工檢索等方法，檢索時間均為1990年1月1日至2020年1月31日，收集研究兒童喘息、哮喘與SDB相關性公開發(fā)表的文獻。英文檢索詞：snoring、sleep apnoea、sleep disordered breathing(SDB)、obstructive sleep apnoea(OSA)和wheezing、asthma；中文檢索詞：打鼾、睡眠呼吸暫停、睡眠呼吸障礙、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)及喘息、哮喘。

1.1.2 納入標準：(1)研究對象：0～18歲的兒童，包括某一具體年齡段的兒童 ；(2)研究方法：觀察性研究(隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究)；(3)效應指標：直接表示或間接轉化為SDB在喘息vs.非喘息兒童和(或)哮喘vs.非哮喘兒童的發(fā)病率，或比值比(OR)及其95%置信區(qū)間。且文獻描述了SDB的具體診斷標準；(4)重復發(fā)表的文獻，取樣本量較大的研究，同一研究對象不同觀察時間發(fā)表的文獻，取觀察時間最長的文獻；(5)語種限定為中文和英文。

1.1.3 排除標準：(1)研究對象無獨立的兒童數(shù)據(jù)的文章或某一特定兒童群體(如肥胖兒童)；(2)研究結果為某一亞型或某一嚴重程度的兩種疾病相關性(如難治性哮喘、重度哮喘、重度OSA等)；(3)研究數(shù)據(jù)描述不清或沒有提供具體的數(shù)值；(4)重復報道的研究，綜述或只有摘要。

1.2 資料提取

文獻資料提取采用統(tǒng)一表格，提取的資料主要包括：第一作者和發(fā)表年份、國家、研究方法、研究對象年齡、SDB定義、SDB發(fā)病率(喘息/哮喘組vs.對照組)、OR及其95%CI。文獻篩選和資料提取均由兩名評價者獨立提取資料，交叉核對，如遇分歧由第三名研究者或研究組成員共同討論決定。

1.3 文獻偏倚評價

納入的隊列研究和病例對照研究采用 NOS量表(newcastle ottawa scale)行偏倚風險評價，具體包括研究人群選擇(selection)、 可比性(comparability)、暴露(exposure)評價或結果 (outcome)評價。NOS 對文獻質量的評價采用了星級系統(tǒng)的半量化原則，滿分為9顆星。橫斷面研究采用AHRQ量表(Agency for Healthcare Research and Quality)行偏倚風險評估[8]，推薦的標準包括11個條目，分別用“是”、“否”、“不清楚”及 “不適用”作答。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用Revman5.3.3統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料選擇比值比(odds ratio，OR)及其95%CI為效應指標。提取效應指標后采用χ2檢驗進行統(tǒng)計學異質性分析，同時聯(lián)合I2定量判斷異質性大小。若P>0.1，I2<50%，可認為各個研究間具有同質性，采用固定效應模型模式；如果P≤0.1，I2≥50%時，認為研究間存在異質性，采用隨機效應模型模式。若異質性較大，進一步行敏感性分析及亞組分析。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖顯示。

2 結果

2.1 納入文獻

共檢索到文獻2 592篇，通過篩選、排除重復、綜述、Meta分析、專家述評文獻，最終納入22篇文獻(圖1)。值得注意的是，在最后的文獻排除階段，考慮到納入特定人群的文獻結果偏差及異質性高，排除了如Marshall等[9]發(fā)表的鼻炎兒童哮喘與打鼾的相關性、Ramagopal等[10]發(fā)表的打鼾兒童哮喘與OSA相關性、Zandieh等[11]發(fā)表的未確診哮喘青少年哮喘與SDB的相關性。另外，Li等[12-13]兩篇文獻研究對象均為2005年中國8個城市的55所學校的兒童，因為Li等[13]樣本量大，最終納入Li等[13]發(fā)表的文獻。

圖1 文獻檢索流程圖

在納入的22篇文獻中，19篇為英文，3篇為中文。6篇文獻研究SDB在喘息和非喘息兒童的發(fā)病情況[14-19]，15篇文獻研究SDB在哮喘兒童和非哮喘的發(fā)病情況[13, 21-34]，另1篇文獻兩者均有研究[20](表1，2)。

表1 兒童喘息與SDB相關性納入文獻基本特征Table 1 Basic characteristics of literatures about the correlation between wheezing and SDB in children

2.2 文獻偏倚評價

22篇文獻有2篇文獻為隊列研究，20篇為橫斷面研究。NOS量表結果顯示，2篇隊列研究在研究人群選擇上暴露隊列的代表性均充分，非暴露組與暴露組均來自同一人群，暴露因素的確定方法均可靠，確定研究起始時均無需觀察的結局指標，在暴露組和非暴露組間均具可比性；但2篇文獻在結果測量中隨訪欠完整，未描述失訪情況，且Sulit等[20]未較好的控制混雜因素，所以Ng等[30]、Sulit等[20]的評分分別為8分、7分。

20篇橫斷面研究偏倚評價的11個條目中，條目4(如不是人群來源，研究對象是否連續(xù))和條目11(如有隨訪，查明預期的患者不完整數(shù)據(jù)所占的百分比或隨訪結果)不適用，故行9個條目評價。20篇文獻均明確數(shù)據(jù)來源，Goldstein等[28]和Lu等[29]明確了納入和排除標準，余18篇文獻未提及；13篇文獻[13,18-19,21,23-24,26-29,32-34]給出了鑒別患兒的時間階段；20篇文獻均描述了研究的質量控制；15篇文獻描述了排除分析患兒的理由[13,15-16,18-19,21-24,26,28-29,31-32,34]；7篇文獻描述了控制混雜因素的措施；均未報道缺失數(shù)據(jù)的處理；除2篇文獻[14,33]外另18篇文獻均描述了應答率。

表2 兒童哮喘與SDB相關性納入文獻基本特征Table 2 Basic characteristics of literatures about the correlation between asthma and SDB in children

2.3 Meta分析結果

2.3.1 兒童喘息對SDB發(fā)病的影響：最終納入7篇文獻，異質性檢驗P>0.1(P=0.89)，I2<50%(I2=0%)，研究間具有同質性，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，合并OR為2.41(95%CI：2.08～2.79，P<0.000 01)(圖2)，即SDB在喘息兒童的發(fā)病率是非喘息兒童發(fā)病率的2.41倍。

圖2 喘息兒童與非喘息兒童SDB發(fā)病率比較森林圖

2.3.3 兒童哮喘對SDB發(fā)病的影響：最終納入16篇文獻，異質性檢驗P>0.1(P=0.49)，I2<50%(I2=0%)，研究間具有同質性，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，合并OR為1.94(95%CI：1.81～2.08，P<0.000 01)(圖3)，即SDB在哮喘兒童的發(fā)病率是非哮喘兒童發(fā)病率的1.94倍。

圖3 哮喘兒童與非哮喘兒童SDB發(fā)病率比較森林圖

2.4 發(fā)表性偏倚評價

利用Revman 5.3.3軟件以各研究的OR值為橫坐標，OR對數(shù)值標準誤SE(logOR)的倒數(shù)為縱坐標繪制成倒漏斗圖。研究結果示在中心線兩側分布欠均勻(圖4，5)，說明納入的關于兒童喘息、哮喘與SDB相關性的文獻存在一定的發(fā)表偏倚。

圖4 兒童喘息與SDB相關性文獻漏斗圖Fig 4 Funnel plot of literatures on the correlation between wheezing and SDB in childrenSBD:睡眠呼吸障礙

圖5 兒童哮喘與SDB相關性文獻漏斗圖Fig 5 Funnel plot of literatures on the correlation between asthma and SDB in childrenSBD:睡眠呼吸障礙

3 討論

氣道炎癥是哮喘與SDB共同的病理機制，哮喘可以通過改變患者睡眠結構、加重上氣道塌陷、系統(tǒng)性炎癥反應及糖皮質激素的應用等機制，而誘發(fā)及加重SDB甚至引起OSA。而OSA可誘發(fā)上呼吸道振動和氣道塌陷，這種振動和塌陷既可增加氣道迷走神經張力從而導致支氣管收縮，又可通過誘導升高炎癥標志物而激活炎癥反應加重哮喘惡化[35]。因此，哮喘與SDB相互影響惡性循環(huán)，加重疾病的嚴重性及治療難度，而臨床上又容易漏診SDB從而影響哮喘的治療效果。本文對研究喘息、哮喘與SDB相關性的文獻進行梳理分析，以期能指導臨床及啟示未來的研究。

本Meta分析納入的22篇文獻均為觀察性研究，2篇隊列研究采用NOS量表評估偏倚風險，評分≥7顆星，20篇橫斷面研究采用AHQR量表評價，其中9個條目的符合率均較高，說明進入本文分析的文獻質量為高。比較Brockmann等[36]2014年發(fā)表的關于兒童哮喘對SDB影響的Meta分析，本文納入標準嚴格，排除了該Meta分析納入的關于持續(xù)打鼾與夜間咳嗽相關性的文獻[37]、研究氣促與哮喘相關性的隊列研究[38]及特定群體兒童哮喘與SDB相關性的文獻[9-10]。同時本文還納入了3篇中文文獻，補充和更新了相關研究內容的英文文獻，最后共納入22篇文。異質性分析提示納入的文獻同質性高(I2=0%)，證明結果穩(wěn)定可信，且不需行敏感性分析及亞組分析。對納入文獻進行漏斗圖分析，結果表明納入的文獻存在一定的發(fā)表偏倚。

本研究結果表明，喘息兒童SDB發(fā)病率是無喘息兒童的2.41倍，哮喘兒童SDB的發(fā)病率是無哮喘兒童的1.94倍。相較于非喘息和哮喘兒童，SDB在喘息和哮喘兒童中發(fā)病率更高。Ginis 等[7]證實在哮喘控制不好的兒童OSA發(fā)病率高達59.6%。因此在臨床診治兒童哮喘特別是哮喘控制不佳時，需警惕哮喘并發(fā)SDB。兒童SDB最常見的原因是扁桃體腺樣體肥大，部分文獻也證實藥物保守治療及扁桃體腺樣體手術可以改善哮喘患兒肺功能、癥狀及減少用藥[39-41]。因此有必要在哮喘控制不佳或難治性哮喘兒童中常規(guī)篩查SDB，如若并發(fā)SDB，可進一步在規(guī)范治療哮喘的同時積極治療SDB，必要時手術治療SDB。

與其他Meta分析類似，本研究也存在一些缺陷和不足：(1)個別研究樣本量較小；(2)文獻檢索結果僅限于中、英文，檢索數(shù)據(jù)庫有限，且較多陰性結果文章難以發(fā)表，所以雖已盡可能收集文獻，仍不免存在偏倚；(3)各研究方法不統(tǒng)一、各研究納入對象的基線資料、SDB的具體定義存在差異，對所得結果可能存在一定干擾；(4)環(huán)境因素、季節(jié)、肥胖等混雜因素可能會對兒童SDB在哮喘中的發(fā)病情況有影響，需要更多的流行病學研究證明。值得注意的是，本文納入的大部分研究對SDB的診斷是基于問卷調查，僅Sulit 等[20]這一篇文獻采用PS診斷，所以今后可開展更多通過PSG診斷OSA的流行病學研究以證實本文結論。另外，雖然本文證明了喘息、哮喘與SDB的相關性，但關于治療SDB對改善兒童哮喘的研究相對較少，所以這一方面的研究及對不同類型哮喘和不同嚴重程度SDB相關性的研究也是研究新方向。

綜上所述，哮喘和SDB在兒童發(fā)病率高，本次Meta分析證實了兒童喘息和哮喘與SDB的相關性，雖存在局限性但仍提示臨床在治療哮喘時需警惕并發(fā)SDB，也對未來的科學研究方向具有一定的啟示作用。