武雅楠，李一蔓，魏蔚

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種主要累及關(guān)節(jié)的慢性炎癥性自身免疫性疾病。遺傳易感性和環(huán)境因素可能觸發(fā)RA的發(fā)生，進而激活免疫應(yīng)答[1]。最近的研究證實RA患者一些共病的發(fā)病率較高，如動脈粥樣硬化相關(guān)的心血管疾病,皮膚、葡萄膜感染和肺疾病[2-5]。一些甲狀腺疾病由自身免疫機制介導，引起甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進[6]。

據(jù)報道自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、干燥綜合征、巨細胞動脈炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者甲狀腺疾病的發(fā)病率較高[7-12]。RA與甲狀腺功能障礙之間是否存在相關(guān)性仍存在爭議。近年來有大量研究對RA與甲狀腺功能障礙的關(guān)系進行了研究，部分研究結(jié)果顯示RA發(fā)生甲狀腺功能障礙的風險增加。本薈萃分析的目的是結(jié)合相關(guān)研究的原始數(shù)據(jù)，對甲狀腺功能障礙和RA之間的聯(lián)系程度提供更為可靠的評價。

1 材料與方法

本研究遵循系統(tǒng)回顧和Meta分析報告標準(PRISMA)[13]。

1.1 文獻和檢索策略

對PubMed、Embase、Cochrane圖書館、CNKI、中國萬方、中國生物醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫自建立至2020年2月期間發(fā)表的符合條件的研究進行系統(tǒng)檢索，限制語言為中文和英文。使用以下檢索詞組合:類風濕關(guān)節(jié)炎，RA，甲狀腺功能障礙，甲狀腺疾病，甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進。同時，對納入研究中引用的文獻也進行人工檢查，以尋找潛在的相關(guān)文獻。

1.2 納入標準

納入以下研究：(1)觀察性研究，如病例對照研究、隊列研究和橫斷面研究，語言限制為英文或中文;(2)納入甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、亞臨床甲狀腺功能減退或亞臨床甲狀腺功能亢進患者;(3) RA患者診斷符合美國風濕病學會(American College of Rheumatology,ACR)或歐洲風濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism,EULAR);(4)研究結(jié)果提供或可以換算OR值、 95%置信區(qū)間(confidence intervals,CI)及標準誤，排除病例報告、綜述、幼年關(guān)節(jié)炎和動物試驗。如果研究有重復(fù)或重疊，則只納入最新的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取

從檢索到的每篇文章中提取以下信息:第一作者、研究地點、發(fā)表時間、入組患者人數(shù)、受試者年齡和性別、甲狀腺功能障礙類型。在此過程中，兩位研究者(武雅楠和李一蔓)獨立提取上述數(shù)據(jù)，如有分歧通過討論解決。

1.4 納入研究的偏倚風險評估

兩位獨立調(diào)查者(武雅楠和李一蔓)使用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)評估納入研究的質(zhì)量[14]。評分系統(tǒng)包括3個類別：選擇研究對象(4個項目)，組間可比性(1個項目)，測量結(jié)果(3個項目)。各項目得分的總和>7、4～7、<4分別代表高、中、低質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計學分析

所有統(tǒng)計分析均通過STATA 12.0軟件進行。I2估計報告的異質(zhì)性，I2值0%、25%、50%、75%分別表示無、低、中、高異質(zhì)性[15]。P<0.10或/和I2>50%表明數(shù)據(jù)間存在顯著異質(zhì)性，Meta分析采用隨機效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型。如果存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，則使用Galbraith圖檢測潛在的異質(zhì)性來源。發(fā)表偏倚評價采用Begg檢驗、Egger檢驗，P<0.05為顯著發(fā)表偏倚[16-17]。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的特點

確定24項符合研究納入標準的RA與甲狀腺功能障礙之間關(guān)系的相關(guān)研究(圖1)。包括19 635例RA患者和92 595例非RA對照組。所納入研究的特征見表1。根據(jù)NOS量表，納入研究的質(zhì)量為中等或良好，17項研究被評價為高質(zhì)量，7項評價為中等質(zhì)量，沒有一項低質(zhì)量。

圖1 文獻檢索流程圖Fig 1 Flow charts of literature screening

表1 納入研究的一般特征Table 1 General characteristics of the articles included in this Meta-analysis

2.2 分析結(jié)果

2.2.1 RA與甲狀腺功能減退

納入19項甲狀腺功能減退研究，在RA病例與非RA對照隨機效應(yīng)模型中，合并OR為2.13(95%CI：1.62～2.81)(圖2)。這些研究中存在顯著的異質(zhì)性(P=0.000,I2=74.8%)。使用Galbraith圖檢測潛在的異質(zhì)性，4篇文章似乎是異質(zhì)性的主要來源[20,29,38-39]。排除這些文獻后，其余文獻的I2為26%，RA仍然是甲狀腺功能減退的危險因素，合并后OR為1.63 (95%CI：1.28～2.09) (P<0.05)。

圖2 RA患者與非RA對照組甲狀腺功能減退患病率森林圖

2.2.2 RA與甲狀腺功能亢進

12項研究提到RA與甲狀腺功能亢進的關(guān)系，由于異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模型，合并OR為1.52 (95%CI：1.37～1.68) (P<0.05)(圖3)。

圖3 RA患者與非RA對照組甲狀腺功能亢進患病率森林圖

2.2.3 RA與亞臨床甲狀腺功能減退

15項研究提到RA與亞臨床甲狀腺功能減退有關(guān)。采用隨機效應(yīng)模型，并發(fā)OR為1.91(95% CI,1.15～3.17) (P<0.05)(圖4)。進一步使用Galbraith圖檢測潛在的異質(zhì)性，3篇文章似乎是異質(zhì)性的主要來源[18,20,31]。排除這3篇文章后，其余文章的I2為20.8%，RA仍然是亞臨床甲狀腺功能減退的危險因素，合并OR為1.74(95%CI：1.26～2.40)(P<0.05)。

圖4 RA患者與非RA對照組亞臨床甲狀腺功能減退患病率森林圖

2.2.4 RA與亞臨床甲狀腺功能亢進

8項研究提到RA與亞臨床甲狀腺功能亢進的關(guān)系。由于異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型，合并OR為2.22 (95%CI：1.20～4.12) (P<0.05)(圖5)。

圖5 RA患者與非RA對照組亞臨床甲狀腺功能亢進患病率森林圖

2.3 亞組分析

Meta分析結(jié)果顯示RA患者并發(fā)甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能減退風險的I2值較高，存在較大異質(zhì)性，進一步進行異質(zhì)性檢驗，分析異質(zhì)性來源。由于納入的研究調(diào)查了不同地區(qū)的研究人群，基于研究對象的不同大洲進行亞組分析，將所有納入研究受試者分為亞洲人、非洲人、美洲人和歐洲人，2組異質(zhì)性降低不明顯。分別有10項、4項、4項、1項研究報道了亞洲、美洲、歐洲、非洲RA患者并發(fā)甲狀腺功能減退的風險，結(jié)果顯示與對照組相比，亞洲、美洲、歐洲、非洲RA患者甲狀腺功能減退發(fā)生風險均較高，差異具有統(tǒng)計學意義(表2)。分別有9項、3項、2項、1項研究報道了亞洲、美洲、歐洲、非洲RA患者并發(fā)亞臨床甲狀腺功能減退的風險，結(jié)果顯示與對照組相比，亞洲、美洲、歐洲、非洲RA患者亞臨床甲狀腺功能減退發(fā)生風險無明顯差異(表2)。

表2 RA并發(fā)(亞臨床)甲狀腺功能減退風險亞組分析Table 2 Subgroup analysis of the risk of RA with (subclinical) hypothyroidism

2.4 發(fā)表偏倚

Egger檢驗顯示RA與甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、亞臨床甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能亢進的P值分別為0.025、0.0230、0.161和0.495;Begg檢驗顯示RA與甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、亞臨床甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能亢進的P值分別為0.944、0.304、0.166和0.711，兩種檢驗的P值均大于0.05，不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

為彌補以往個別研究樣本量相對不足、存在不一致的情況，本Meta分析以增加樣本量，提高研究力度為目的。24篇獨立的相關(guān)文章的Meta分析結(jié)果表明，RA患者(亞臨床)甲狀腺功能減退和(亞臨床)甲狀腺功能亢進的發(fā)生率高于對照組。

甲狀腺功能障礙主要由自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid diseases, AITD)引起。AITD是最常見的器官特異性自身免疫性疾病之一，橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT)和Graves’病(Graves’ disease, GD)是最常見的表現(xiàn)[42]。HT的特征是甲狀腺功能減退，由甲狀腺球蛋白特異性T細胞介導的自身免疫反應(yīng)導致甲狀腺被破壞。而GD的特點是甲狀腺功能亢進，這是由于促甲狀腺素受體特異性刺激自身抗體引起的甲狀腺激素過量產(chǎn)生。最近的研究表明，AITD和風濕病之間的相關(guān)性高，一項Meta分析顯示，RA患者甲狀腺自身抗體陽性率高于健康對照組(TgAb:OR:3.17, 95%CI:2.24～4.49; TPOAb:OR:2.33,95%CI:1.24～4.39)[43]。筆者認為RA患者甲狀腺功能障礙風險增加可能與RA和AITD發(fā)病機制中涉及的共同因素有關(guān)。

一些研究者發(fā)現(xiàn)RA和AITD中存在類似的免疫功能障礙，導致Th17細胞與Treg細胞間紊亂[44]。此外，許多研究強調(diào)了AITD和系統(tǒng)性自身免疫性患者的共同遺傳易感性的重要性，甚至認為環(huán)境因素也可能與自身免疫性疾病有關(guān)。某些器官的自身免疫性疾病,如HT、GD、和/或系統(tǒng)性風濕病疾病(如RA、SLE、系統(tǒng)性硬化癥,混合型冷球蛋白血癥)血清和/或組織CXCL10表達增加,突顯這些疾病以一個Th1普遍的自身免疫反應(yīng)為常見免疫發(fā)病機制的重要性[45]。

在Meta分析中，研究間的異質(zhì)性很常見，因此有必要探索研究間異質(zhì)性的潛在來源。人口分層和研究設(shè)計的差異可能是研究間異質(zhì)性的來源。本研究發(fā)現(xiàn)RA患者甲狀腺功能減退患病率高，且異質(zhì)性高，為74.8%。但經(jīng)Galbraith圖檢測并排除相關(guān)文獻后，異質(zhì)性降低，為26%，提示排除的4篇文章似乎是異質(zhì)性的主要來源，且結(jié)果變化巨大[20,29,38-39]。本研究發(fā)現(xiàn)RA對亞臨床甲狀腺功能減退的患病率有影響，在使用Galbraith圖檢測潛在異質(zhì)性后，3篇文章似乎是異質(zhì)性的主要來源[18,20,31]。這些被檢測到異質(zhì)性的研究中的患者平均年齡與其他納入研究患者的平均年齡有一定差異，可能造成了一定的異質(zhì)性，當然可能還有研究對象的其他因素引起了異質(zhì)性，但有些納入研究對研究對象的特征描述不足；另外，研究質(zhì)量的差異也可能引起一定的異質(zhì)性。地區(qū)、年齡、性別、病情嚴重程度等可能是異質(zhì)性來源，有研究提示RA患者同時患有AITD更多見于女性[46]，由于納入的研究大多數(shù)未對上述因素進行研究，而本研究僅按地區(qū)進行了亞組分析，但異質(zhì)性降低不明顯，有待今后原始研究對這些因素進行分層分析，進一步研究探索RA并發(fā)甲狀腺功能障礙的影響因素。亞組分析顯示亞洲、美洲、歐洲、非洲RA患者亞臨床甲狀腺功能減退發(fā)生風險無明顯差異，亞組分析樣本量較小，可能導致在各個人群中探索疾病間的真正聯(lián)系的統(tǒng)計力不足。RA患者(亞臨床)甲狀腺功能亢進的患病率高，異質(zhì)性小，混雜因素少，結(jié)果可靠。

本Meta分析存在一些局限性。首先，由于原始數(shù)據(jù)不完整、語言或出版物的限制，有些相關(guān)研究未納入。其次，本研究不能排除潛在的偏倚，如信息偏倚或分類偏倚，因本研究是基于病例對照研究的結(jié)果。第三，基于醫(yī)院的對照、NOS評分法低和病例量少造成了異質(zhì)性，盡管在Meta分析中使用了隨機效應(yīng)模型、亞組分析和Galbraith圖，但仍很難解釋這些差異。

總之，本研究表明RA與較高的甲狀腺功能障礙發(fā)生率有關(guān)。臨床醫(yī)師應(yīng)了解RA與(亞臨床)甲狀腺功能減退和(亞臨床)甲狀腺功能亢進之間的關(guān)系，有必要進行定期篩查甲狀腺功能并進行相應(yīng)的治療。RA患者應(yīng)定期進行甲狀腺相關(guān)疾病的隨訪。