魏香蘭 黃燕愉

（1、廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院杏林分院，福建 廈門 361022；2、廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，福建 廈門 361021）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboemlism，VTE）是臨床常見血管性疾病之一，僅次于急性冠脈綜合征和腦卒中，病死率高，與漏診有關(guān)；有數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，不經(jīng)治療的VTE死亡率可高達(dá)25%-30%[1]。研究發(fā)現(xiàn)，VTE常發(fā)生于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后，引起重視；但因VTE臨床癥狀不明顯，進(jìn)展快，目前以預(yù)防為主[2]。臨床多采用抗凝藥物進(jìn)行預(yù)防，主要包括傳統(tǒng)抗凝藥和新型抗凝藥兩種；前者代表為低分子肝素，安全有效，但需皮下注射，使用不便，且缺乏明確的藥物靶點；后者代表為利伐沙班，口服為主，依從性良好，主要通過選擇性抑制凝血因子Xa，直接抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓的形成[3]。但關(guān)于兩者在預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的優(yōu)劣尚無定論。本研究選取106例行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者作為研究對象，對比利伐沙班和低分子肝素在預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的療效，并探討相關(guān)影響因素，為膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的預(yù)防提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月于本院行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的106例患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)指征，且順利完成手術(shù)者；（2）首次進(jìn)行膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)；（3）患者及家屬知情，簽署同意書者；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前超聲檢查提示VTE者；（2）合并嚴(yán)重凝血功能障礙者；（3）對利伐沙班和或低分子肝素過敏者；（4）治療期間中途退出者。

參考數(shù)字表法將所有患者隨機分為利伐沙班組（n=53）和肝素組（n=53）。利伐沙班組：男23例，女30例；年齡40-70歲；體重指數(shù)（BMI）：24-28kg/m2。肝素組：男20例，女33例；年齡42-70歲；BMI：24-28kg/m2。兩組性別、年齡、BMI和置換部位比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方 法

膝關(guān)節(jié)置換術(shù)前24h預(yù)先進(jìn)行抗感染治療，術(shù)后所有患者均常規(guī)給予鎮(zhèn)痛、抗感染等；此外，術(shù)后12h，利伐沙班組患者給予利伐沙班（德國Bayer AG公司產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：注冊證號H20181081，規(guī)格：10mg/片），口服，10mg/d。肝素組患者給予低分子肝素鈉（阿爾法西格瑪股份有限公司，批準(zhǔn)文號：H201404280，規(guī)格：0.4ml：4250I.U.aXa），靜脈注射，0.4mL/d。兩組均持續(xù)治療15d。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）收集兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括出血率和隱性出血量；（2）收集兩組治療結(jié)束后VTE發(fā)生情況，包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺動脈血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）；（3）收集所有患者臨床資料：包括性別、年齡、BMI、基礎(chǔ)疾?。ㄊ欠窈喜⑻悄虿?、是否合并高血壓）、置換部位、手術(shù)時間、術(shù)中出血量和麻醉方式。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析本研究數(shù)據(jù)。其中計量資料用x±s描述，組間比較用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用n（%）描述，組間比較用χ2檢驗比較；先后進(jìn)行單因素和Logistic回歸分析探討膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生VTE影響因素；以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 對比兩組一般資料

肝素組和利伐沙班組性別、年齡、BMI和置換部位比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具體見表1。

表1 兩組一般資料比較[n(%)/x±s]

表1 兩組一般資料比較[n(%)/x±s]

組別例數(shù)（n）性別男女雙膝肝素組利伐沙班組χ2/t值P值53 53 20 23 33 30左膝29 28 68 0.352 0.553平均年齡（歲）59.16±13.48 58.24±12.95 0.358 0.721體重指數(shù)（BMI）（kg/m2）26.66±3.71 26.14±3.48 0.744 0.458置換部位右膝18 17 0.142 0.775

2.2 對比兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

與肝素組比較，利伐沙班組出血率和隱性出血量增高，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.970，P=0.026；t=10.058，P＜0.001）。具體見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)/x±s]

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)/x±s]

組別肝素組利伐沙班組χ2/t值P值例數(shù)（n）53 53出血率2（3.77）9（16.98）4.970 0.026隱性出血量（mL）13.46±1.35 18.72±3.56 10.058＜0.001

2.3 對比兩組術(shù)后VTE發(fā)生率

肝素組和利伐沙班組術(shù)后VTE發(fā)生率分別為20.75%（11/53）和5.66%（3/53），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.267，P=0.022）。

2.4 單因素分析

根據(jù)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后是否發(fā)生VTE將研究對象分為VTE組（n=14）和無VTE組（n=92）；VTE組和無VTE組在年齡、BMI、置換部位、手術(shù)時間、術(shù)中出血量和麻醉方式上比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但在性別、合并糖尿病和合并高血壓上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組單因素分析(x±s)

表3 兩組單因素分析(x±s)

臨床資料性別VTE組（n=14）χ2/t值P值5 9 0.157 0.691平均年齡（歲）BMI（kg/m2）置換部位男女 左膝65.27±4.48 28.05±1.22 2.171 4.155 0.032 0.001右膝35雙膝14 446 21.462＜0.001手術(shù)時間（h）術(shù)中出血量（L）麻醉方式4.031 4.329 0.001＜0.001腰硬聯(lián)合麻醉全身麻醉4.87±0.53 1.35±0.12 4 10 5.267 0.021合并高血壓0.376 0.540合并糖尿病是否是否7786無VTE組（n=92）38 54 61.17±7.36 25.27±2.45 42 49 1 3.65±1.11 0.94±0.35 50 42 54 38 44 48 0.422 0.516

2.5 Logistic回歸分析

以“將以上差異因素和抗凝藥物種類”作為自變量，VTE作為因變量，納入Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，BMI、麻醉方式、手術(shù)時間和術(shù)中出血量均是導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生VTE發(fā)生的重要影響因素（P＜0.05）。見表4。

表4 Logistic回歸分析

3 討 論

膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT發(fā)生主要包括兩個方面，第一，術(shù)中創(chuàng)傷大，易激活機體凝血機制，致下肢靜脈血管血循環(huán)凝滯緩慢，最終引發(fā)靜脈管堵塞；第二，術(shù)后患者須臥床休息一段時間，增加血液高凝風(fēng)險[4]。DVT血栓可發(fā)生脫落，隨血液循環(huán)進(jìn)入肺組織，引發(fā)PTE，嚴(yán)重威脅患者生命，須引起重視[5]?？鼓委熓穷A(yù)防DVT發(fā)生的主要手段，而靜脈注射低分子肝素鈉仍是目前臨床上常用的抗凝方式之一，優(yōu)點是具有抗黏性，不僅可強化抗血栓活性，還可與血小板Ⅳ結(jié)合；缺點是皮下注射易使患者發(fā)生嚴(yán)重皮下血腫，同時增加術(shù)后疼痛感[6]。利伐沙班是一種高度選擇性凝血因子阻斷劑，主要通過有效抑制凝血酶產(chǎn)生和血栓形成阻斷血循環(huán)凝結(jié)機制，抗凝效果較強；缺點是術(shù)后出血率和出血量較其它抗凝藥有所增加[7]。在本研究中，利伐沙班組DVT發(fā)生率明顯低于肝素組，提示與低分子肝素鈉比較，利伐沙班在預(yù)防術(shù)后DVT發(fā)生上效果更佳，這可能與其高選擇性相關(guān)，而低分子肝素鈉缺乏確切的藥物作用靶點；但從安全上分析，利伐沙班組出血率和出血量卻也明顯高于肝素組，這可能是因為利伐沙班在體內(nèi)半衰期較長，容易因劑量控制不當(dāng)引起出血，此外其可影響血紅蛋白水平致傷口愈合困難，隱性出血量增多；以上與徐福昌[8]等人的研究結(jié)果基本一致。

此外，本研究還進(jìn)行了VTE組和無VTE組臨床資料的對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VTE組和無VTE組在年齡、BMI、置換部位、手術(shù)時間、術(shù)中出血量和麻醉方式上比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），這可能是因為：（1）年齡越大，手術(shù)對凝血功能影響越大，術(shù)后也越難恢復(fù)所致；（2）BMI越高，致高腹內(nèi)壓和靜脈回流障礙，以更快地促進(jìn)凝血物質(zhì)的增多和炎性介質(zhì)的激活；（3）置換部位越多，手術(shù)難度越大，術(shù)中出血量相應(yīng)增加、手術(shù)時間也隨之延長，觸發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)，增加血栓形成風(fēng)險；（4）全身麻醉可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心肺系統(tǒng)，靜脈血流減緩，而硬膜外麻醉下血流動力學(xué)相對穩(wěn)定；硬膜外麻醉可抑制交感神經(jīng)通路，麻醉平面以下血管擴張，下肢血管排空率增加，從而減少圍手術(shù)期靜脈淤滯；目前普遍認(rèn)為各類手術(shù)中硬膜外麻醉術(shù)后VTE發(fā)生率均低于全身麻醉[9]。因混雜因素對單因素分析影響較大，本研究還將抗凝藥物種類納入了Logistic回歸分析，BMI、麻醉方式、手術(shù)時間和術(shù)中出血量均是導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生VTE的重要影響因素，提醒臨床工作者在膝關(guān)節(jié)手術(shù)患者的治療過程中應(yīng)重點關(guān)注以上因素，盡早規(guī)避風(fēng)險。在本研究中，抗凝藥物并未成為影響術(shù)后VTE發(fā)生的重要因素，針對以上結(jié)果有幾點分析與展望：（1）本研究為單中心研究，樣本量有限，研究對象分布相對也存在差異；（2）低分子肝素和利伐沙班的療效差異仍不十分顯著，對優(yōu)先使用哪種抗凝藥仍尚無定論，有待更佳的抗凝藥物的出現(xiàn)，或是否可以選擇兩者配合使用，但其使用劑量和時間仍有待探討。

綜上，與低分子肝素比較，利伐沙班更能降低膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE發(fā)生率，但在一定程度上可增加出血風(fēng)險。