劉德順，徐 鶴，王小雷，楊 昭，李 偉，劉 浩，謝宗玉,4

肺癌是世界上癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其發(fā)病率和死亡率均居全球第一[1]。其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的80%～85%[2]。國家綜合癌癥指南(2018版)指出，NSCLC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，對術(shù)式的選擇、淋巴結(jié)清掃范圍、是否需要新輔助化療及疾病預(yù)后至關(guān)重要[3]。目前胸腔鏡檢查或超聲引導(dǎo)下穿刺活檢是評價(jià)NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要方法，結(jié)果較準(zhǔn)確，但有創(chuàng)。無創(chuàng)且能有效評估NSCLC病人淋巴結(jié)狀態(tài)的檢查方法越來越受到臨床的關(guān)注。近年來，影像組學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展迅速，它可以反映關(guān)于腫瘤的生物學(xué)信息，并可以無創(chuàng)地提供關(guān)于診斷、預(yù)后評估和治療反應(yīng)預(yù)測的信息[4]。研究[5-8]表明，對于術(shù)前預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，影像組學(xué)已經(jīng)應(yīng)用于頭頸部癌、結(jié)直腸癌、胃癌等全身多個(gè)系統(tǒng)，然而，對預(yù)測肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的報(bào)道較少。本研究旨在探討CT影像組學(xué)在預(yù)測NSCLC病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的價(jià)值，并與傳統(tǒng)臨床危險(xiǎn)因素和影像主觀征象進(jìn)行對比。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2018年10月至2020年8月經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為NSCLC病人的臨床及影像資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病理結(jié)果證實(shí)為NSCLC，伴或不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(2)病人在術(shù)前2周內(nèi)行胸部螺旋CT增強(qiáng)掃描；(3)CT檢查前未經(jīng)任何腫瘤治療(放療、化療或靶向治療)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病人術(shù)前2周內(nèi)未接受CT增強(qiáng)檢查；(2)無薄層CT圖像；(3)病人有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或合并其他惡性腫瘤。

最終共有143例病人納入本研究，男102例，女41例，年齡(64.04±8.97)歲，其中鱗癌44例，腺癌99例。按照7∶3比例，分為訓(xùn)練組(共100例，其中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移34例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移66例) 和驗(yàn)證組(共43例，其中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移29例)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 CT圖像采集 病人取仰臥位，采用GE 64排和GE Revolution 256排螺旋CT掃描儀行胸部增強(qiáng)掃描，掃描范圍從肺尖到肺底，吸氣后屏氣完成整個(gè)肺部掃描。兩臺CT機(jī)掃描參數(shù)均保持一致：管電壓140 kV，管電流240 mA，層厚5 mm，螺距為0.992∶1，窗寬400 Hu,窗位40 Hu，重建層厚和層間距均為0.625 mm。通過肘靜脈注入對比劑碘克沙醇(320 mg I/mL)，速率為2.5 mL/s，劑量為60 mL，注入對比劑25 s、50 s后完成動脈期及靜脈期圖像采集。

1.3 CT征象評價(jià) 由2名放射科醫(yī)生(分別有5年和10年胸部閱片經(jīng)驗(yàn))在不了解病理結(jié)果的前提下，共同審閱CT圖像，評價(jià)指標(biāo)主要包括腫瘤最長徑、毛刺征、空氣支氣管征、分葉征、胸膜凹陷征、血管集束征和空泡征，意見不一致時(shí)則咨詢高年資醫(yī)師(15年以上胸部診斷經(jīng)驗(yàn))后作出決定。

1.4 病灶分割、圖像特征提取及選擇 將靜脈期CT增強(qiáng)圖像導(dǎo)入“醫(yī)準(zhǔn)-達(dá)爾文”科研平臺軟件，選取腫瘤的最大橫斷面，由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)生手動分割感興趣區(qū)(regions of interest,ROI)，ROI包含腫瘤內(nèi)的支氣管、血管及空泡，不包括正常的肺組織(見圖1～2)。

首先對數(shù)據(jù)指標(biāo)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，以消除量綱與取值范圍差異的影響，本研究采用“最小最大值歸一化”，線性變換原始數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)映射到[0,1]之間，從而便于綜合分析，使結(jié)果更加準(zhǔn)確。然后利用Fisher確切概率法進(jìn)行篩選，得到50個(gè)相關(guān)性較強(qiáng)的影像組學(xué)特征。最后通過最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)約束的邏輯回歸對數(shù)據(jù)進(jìn)行降維和篩選，最終得到6個(gè)最優(yōu)影像組學(xué)特征(見圖3)。

1.5 模型構(gòu)建及驗(yàn)證 本研究構(gòu)建了兩個(gè)模型，即影像組學(xué)預(yù)測模型和臨床預(yù)測模型。使用具有徑向基函數(shù)核的支持向量機(jī)(support vector machine,SVM)進(jìn)行數(shù)據(jù)集的分類，并通過交叉驗(yàn)證的模型選擇來評估根基函數(shù)SVM的超參數(shù)，從而得到了一個(gè)評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移效能的放射組學(xué)評分。腫瘤最長徑和毛刺征作為輸入變量，建立臨床預(yù)測模型，在驗(yàn)證組進(jìn)行驗(yàn)證。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)和Delong檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組病人的臨床危險(xiǎn)因素、CT征象比較 訓(xùn)練組和驗(yàn)證組有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人的病灶最長徑大于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人(P<0.05)，毛刺征發(fā)生比例高于無轉(zhuǎn)移病人(P<0.01和P<0.05)，其他特征在有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 病人臨床因素及CT征象統(tǒng)計(jì)學(xué)比較[n;構(gòu)成比(%)]

2.2 預(yù)測模型的構(gòu)成與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判定方法 臨床模型由病灶最長徑和毛刺征組成，其回歸方程為：P=1.074×毛刺征+0.442×最長徑-2.501。通過比較預(yù)測值P(Predict)與約登指數(shù)的大小來判斷淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，當(dāng)P值大于約登指數(shù)時(shí)，認(rèn)為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，反之無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該模型的約登指數(shù)為0.26。

續(xù)表1

影像組學(xué)預(yù)測模型由6個(gè)最優(yōu)影像組學(xué)特征組成，分別為：(1)灰度共生矩陣(GLCM)特征4個(gè)：基于平方根濾波的逆方差(squareroot-glcm-inverse variance,Squareroot-IV)、基于平方濾波的逆方差(square-glcm-inverse variance,Square-IV)、基于指數(shù)濾波的最大相關(guān)系數(shù)(exponential-MCC,E-MCC)、基于平方根濾波的最大相關(guān)系數(shù)(squareroot-MCC,S-MCC)；(2)小波特征：基于小波變換的峰度(firstorder-kurtosis,FK)；(3)灰度依賴矩陣：基于指數(shù)濾波的低灰度強(qiáng)化小依賴度(small dependence low gray level emphasis,SDLGLE)。放射組學(xué)評分，其公式為：RadScore =-1.578×(Squareroot-IV)-1.510×FK-1.228×(E-MCC)-1.145×(Square - IV)+1.069×SDLGLE-0.911×(S-MCC)+2.606。通過計(jì)算機(jī)調(diào)整懲罰系數(shù)后，得到最佳系數(shù)對應(yīng)的放射組學(xué)評分界值為-7.475，當(dāng)放射組學(xué)評分大于-7.475時(shí)，判定有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，反之，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.3 2種模型的預(yù)測效能比較 影像組學(xué)模型的ROC曲線下面積(AUC)高于臨床模型(P<0.01和P<0.05)(見表2、圖4)。

表2 2種模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中的AUC、準(zhǔn)確度、敏感性、特異性的比較

3 討論

在精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療的大背景下，影像組學(xué)作為一種無創(chuàng)性的評估方法，對肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的預(yù)測具有很大的應(yīng)用前景[9]。本研究結(jié)果顯示，對于NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測，影像組學(xué)模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中的AUC分別為0.864、0.860，顯著高于臨床模型，這與CONG 等[10]研究結(jié)果相似。在構(gòu)成影像組學(xué)模型的6個(gè)影像組學(xué)特征中，我們發(fā)現(xiàn)這些特征值與NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)之間均表現(xiàn)出一定的相關(guān)性，F(xiàn)K、SDLGLE值越大，E-MCC、S-MCC、Squareroot-IV、Square-IV值越小，腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越大。本研究還發(fā)現(xiàn)，在臨床模型中，腫瘤最長徑和毛刺征是預(yù)測NSCLC病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子，隨著腫瘤直徑的增大，以及肺癌毛刺征的形成，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率增大，這與以往的研究報(bào)道[11-12]結(jié)果一致。病灶最長徑和毛刺征反映了肺癌向鄰近結(jié)構(gòu)浸潤的生物學(xué)行為，即小血管、小淋巴管以及小支氣管受累，造成這些結(jié)構(gòu)的堵塞或癌細(xì)胞沿著這些管道生長，或者沿小葉間隔生長，從而造成淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率的增大。雖然腫瘤最長徑和肺癌毛刺征是腫瘤侵襲性及預(yù)后不良的重要特征，但是二者作為形態(tài)學(xué)特征，在定性方面受主觀因素的影響較大，而影像組學(xué)通過高通量提取病灶內(nèi)的信息，挖掘肉眼無法發(fā)現(xiàn)的隱藏信息，且對數(shù)據(jù)進(jìn)行量化，規(guī)避了觀察者主觀判斷的偏差[13]，因此在本研究中，影像組學(xué)預(yù)測模型的效能明顯高于臨床模型。

本研究與ZHONG等[14]研究的不同之處在于，本研究同時(shí)納入肺鱗癌和肺腺癌，因?yàn)椴煌M織學(xué)類型的NSCLC，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率亦不相同。相比于肺鱗癌，肺腺癌更容易發(fā)生縱膈、肺門及肺內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[15]，將二者同時(shí)納入研究，其預(yù)測結(jié)果更為全面、客觀、準(zhǔn)確。一些研究[16-17]試圖使用CT紋理分析來區(qū)分肺癌中的惡性和良性淋巴結(jié)。然而，這些研究只分析較大的淋巴結(jié)，不能區(qū)分正常大小和隱匿的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究的創(chuàng)新之處在于通過對原發(fā)病灶的特征分析來預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性，因?yàn)樵l(fā)病灶反映了病變的病理特征，如腫瘤缺氧和血管生成等[18]。動脈期時(shí)相病灶容易受鄰近大血管內(nèi)的高濃度造影劑影響，產(chǎn)生干擾偽影，并且腫瘤組織在動脈期血流灌注不同，強(qiáng)化程度不一，其密度也不均勻，而靜脈期隨著血流的廓清，病灶密度趨于均勻，更有利于影像組學(xué)特征的提取，故本研究選擇靜脈期CT增強(qiáng)圖像構(gòu)建影像組學(xué)預(yù)測模型。

本研究存在一定的局限性。首先，這是一項(xiàng)回顧性研究，存在一定的偏倚；其次，這是一個(gè)單中心

樣本，缺乏多中心的外部驗(yàn)證；最后，本研究未能提取腫瘤的三維影像組學(xué)特征。

總之，本研究基于靜脈期CT增強(qiáng)圖像提取的影像組學(xué)特征，是術(shù)前NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有力預(yù)測因子，有望為非小細(xì)胞肺癌病人的臨床診斷及治療決策提供重要參考價(jià)值。