徐聞博 沈建國 滕榮躍

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指免疫組化染色雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均為陰性的乳腺癌，為一種特殊類型的乳腺癌亞型，約占所有乳腺癌的15%～20%[1]。TNBC目前缺乏有效的治療靶點，術(shù)后輔助治療僅有放化療。因此TNBC相對于其他類型的乳腺癌，預(yù)后較差，且多在兩年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[2]。對于T1或T2、淋巴結(jié)陰性的早期TNBC，乳房切除術(shù)后即免除放療，僅有術(shù)后輔助化療[3]。保乳手術(shù)加術(shù)后輔助放療在乳腺癌外科治療中具有里程碑式的意義，在保留乳腺外形的同時也能保證腫瘤患者的預(yù)后，甚至有些研究提示保乳手術(shù)加放療較乳房切除術(shù)有更大的生存獲益[4-5]。這種獲益是否因為保乳術(shù)后的輔助放療所帶來，目前尚無嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶耘R床研究來證實。本研究探討淋巴結(jié)陰性早期TNBC行保乳手術(shù)加術(shù)后輔助放療患者與乳房切除術(shù)后不加放療患者之間預(yù)后是否有差異，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2003年1月至2018年12月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)治療的TNBC患者288例。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為浸潤性乳腺癌；接受保乳手術(shù)或全乳切除術(shù)；乳腺癌癥分期為T1～2N0M0期；免疫組化ER＜1%+或陰性，PR＜1%+或陰性，HER-2 0或 1+，或者HER-2 2+、熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：病例資料或隨訪信息不全；既往有乳腺癌或其他惡性腫瘤病史；術(shù)前評估區(qū)域淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；接受內(nèi)分泌治療；男性乳腺癌。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 將研究對象根據(jù)是否放療分為兩組：放療組（144例）即保乳術(shù)后行輔助放療，未放療組（144例）即乳房切除術(shù)后未行放療。兩組患者腋窩淋巴結(jié)的處理包括前哨淋巴結(jié)活檢和腋窩淋巴結(jié)清掃，常規(guī)病理檢查均為陰性；全身治療包括未行輔助化療，新輔助化療和術(shù)后輔助化療。化療方案包括非蒽環(huán)類+紫杉類藥物聯(lián)合即非聯(lián)合化療方案如EC/AC（蒽環(huán)類藥物+環(huán)磷酰胺）、TC（紫杉類藥物+環(huán)磷酰胺）、CMF（環(huán)磷酰胺+甲氨喋呤+氟尿嘧啶）、FEC（氟尿嘧啶+蒽環(huán)類藥物+環(huán)磷酰胺）；聯(lián)合化療方案包括EC/AC序貫T/P（紫杉類藥物）、TEC（紫杉類藥物+蒽環(huán)類藥物+環(huán)磷酰胺）、FEC序貫T/P。放療組患者化療結(jié)束后行輔助放療，具體方案為全乳常規(guī)分割放療45～50 Gy，瘤床加量10～16 Gy。

1.2.2 隨訪 兩組患者均從手術(shù)第1天開始，術(shù)后2年內(nèi)每3個月復(fù)查1次，3～5年每6個月復(fù)查1次，5年以上每年復(fù)查1次，末次隨訪時間為2020年12月或患者死亡。隨訪信息通過電話問詢、門診就診等方式獲得。1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者總生存期（overall survival，OS）、乳腺癌特異性生存（breast cancer-specific survival，BCSS）、無病生存期（disease free survival，DFS）。OS 是指患者從被確診乳腺癌到因任何原因死亡或到隨訪結(jié)束的生存時間。BCSS是指患者從被確診乳腺癌到因乳腺癌而死亡的生存時間；DFS是指從被確診乳腺癌到疾病復(fù)發(fā)或（因任何原因）死亡之間的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，兩組患者生存曲線的比較采用log-rank檢驗。多因素分析采用Cox比例風(fēng)險回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料及臨床病理特征比較 兩組患者年齡、腋窩手術(shù)方式比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.05），與未放療組相比，放療組患者更年輕，選擇前哨淋巴結(jié)活檢者更多。兩組患者T分期、化療方案、化療時機(jī)、絕經(jīng)與否、腫瘤位置、組織學(xué)類型等比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（均 P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者一般資料及臨床病理特征比較[例（%）]

2.2 兩組患者預(yù)后情況比較 本研究中位隨訪時間50（10～252）個月，死亡21例，總生存率92.71%；其中乳腺癌相關(guān)死亡19例，死亡患者均有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中4例同時伴有局部復(fù)發(fā)；其他原因死亡2例，1例因原發(fā)性卵巢癌死亡，1例因腦梗死死亡；生存患者中單純局部復(fù)發(fā)8例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7例（其中1例伴有局部復(fù)發(fā)）。放療組與未放療組患者5年DFS率分別為90.97%、84.03%，無局部復(fù)發(fā)率分別為97.22%、93.75%，5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為93.06%、88.89%，均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。放療組患者5年OS率優(yōu)于未放療組（96.53%比88.89%，P＜0.05），而兩組患者5年BCSS率比較無統(tǒng)計學(xué)差異（96.53%比90.28%，P＞0.05），生存曲線見圖 1、2。

圖1 兩組患者總生存曲線比較

圖2 兩組患者乳腺癌特異性生存曲線比較

2.3 淋巴結(jié)陰性的早期TNBC患者OS影響因素分析將患者年齡、T分期、腋窩手術(shù)方式、組織學(xué)類型、化療時機(jī)、化療方案及放療與否納入多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析，結(jié)果顯示放療是影響淋巴結(jié)陰性的早期TNBC患者OS的獨立因素（P＜0.05），見表2。

表2 淋巴結(jié)陰性的早期TNBC患者OS影響因素分析

3 討論

乳腺癌是發(fā)病率最高的女性惡性腫瘤，放療在乳腺癌治療中的作用是公認(rèn)的，無論是乳房切除術(shù)還是保乳手術(shù)，放療都可以降低患者的局部復(fù)發(fā)率，提高總生存率[6-7]。保乳手術(shù)后放療己被證明是早期乳腺癌患者乳房切除術(shù)的替代療法，兩者具有相似的長期生存結(jié)果，甚至療效更佳[8-10]。TNBC作為乳腺癌中預(yù)后最差、復(fù)發(fā)率最高的分型，目前仍只有放化療為其最主要的輔助治療手段。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦，T1～2N0M0的早期TNBC在乳房切除術(shù)后不推薦放療，僅行輔助化療甚至不化療，而保乳手術(shù)患者需行輔助放療[3]。對于這部分患者，優(yōu)選保乳加放療還是選擇更大范圍的手術(shù)即乳房切除術(shù)而舍棄放療，目前還沒有大型前瞻性隨機(jī)對照研究得到結(jié)論，因此未能達(dá)成統(tǒng)一共識。當(dāng)前乳腺癌的治療是基于乳腺癌分子亞型的個體化精準(zhǔn)治療，而針對這一類乳腺癌的診治，目前僅有少量回顧性研究。一項回顧性研究對468例T1～2N0M0的TNBC亞組患者進(jìn)行乳房切除術(shù)和保乳手術(shù)的分析表明，乳房切除術(shù)較保乳手術(shù)加放療的局部復(fù)發(fā)率顯著升高，5年無局部復(fù)發(fā)生存率分別為96%和90%（P＜0.05），且乳房切除術(shù)是與保乳手術(shù)相比局部復(fù)發(fā)率增加的唯一獨立影響因素（HR=2.53，95%CI：1.12～5.75，P＜0.05），兩者總生存率無統(tǒng)計學(xué)差異，但作者認(rèn)為更長的隨訪時間可能會體現(xiàn)出OS差異，甚至有必要進(jìn)行前瞻性研究，以調(diào)查TNBC行保乳手術(shù)及術(shù)后輔助放療的益處[11]。本研究對象同樣為T1～2N0M0的早期TNBC，分為放療組即行保乳手術(shù)加放療，和未放療組即乳房切除手術(shù)不加放療，結(jié)果顯示，兩組患者5年無局部復(fù)發(fā)率分別為97.22%和93.75%，5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為93.06%和88.89%，與文獻(xiàn)報道的結(jié)果相似，放療組5年局部復(fù)發(fā)和5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率絕對值更低，但未能顯示出統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。而放療組5年OS率優(yōu)于未放療組（P＜0.05）。Li等[12]利用SEER數(shù)據(jù)庫，回顧性分析保乳術(shù)后放療、乳房切除術(shù)及乳房切除術(shù)后放療對14 910例T1～2N0M0TNBC患者的生存影響，同樣得到保乳手術(shù)加放療有OS獲益的結(jié)果，5年OS率分別為88.6%、83.0%、79.6%，5年BCSS率分別為94.3%、93.3%、83.7%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但接受全乳切除術(shù)后放療的患者的OS沒有改善，BCSS反而更差，因此認(rèn)為對于T1～2N0M0的TNBC，保乳加放療與乳房切除術(shù)加或不加放療相比預(yù)后更好，但乳房切除術(shù)后沒有證據(jù)表明增加放療對生存有好處。因此，保乳手術(shù)加放療似乎更適用于早期TNBC患者。

本研究患者均為淋巴結(jié)陰性的早期TNBC，T分期為T1～2，分為放療組和未放療組，兩組間基線基本均衡，在T分期、組織學(xué)類型、化療時機(jī)、化療方案等方面比較無統(tǒng)計學(xué)差異，僅在年齡上放療組（平均年齡47.48歲）較未放療組（平均年齡50.79歲）更年輕，且放療組選擇前哨淋巴結(jié)活檢者更多，腋窩淋巴結(jié)清掃者更少，這與放療組均為保乳手術(shù)患者有相關(guān)，且年齡越輕，對乳腺的外觀有更高的要求，越傾向于保乳。生存分析提示，放療組5年OS率優(yōu)于未放療組，但DFS率和BCSS率無統(tǒng)計學(xué)差異。進(jìn)一步將上述影響因素進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示放療與否是對OS有顯著性影響的獨立因素，提示早期TNBC行保乳手術(shù)加放療，可能帶來生存獲益，結(jié)論與現(xiàn)有的文獻(xiàn)報道一致。Zhai等[13]對7 739例T1N0M0早期TNBC回顧性研究分析認(rèn)為，任何輔助治療都能改善這類患者的OS，而在70歲及以上的患者中，保乳手術(shù)加放療與更好的預(yù)后相關(guān)，但在70歲以下的患者中則不相關(guān)。對于Ⅰ期TNBC，預(yù)后本來相對其他類型如管腔型乳腺癌相差無幾[14]，這其中70歲以上患者接受輔助放療的可能性比接受化療的可能性更大，因此保乳加放療相對于乳房切除不失為優(yōu)選治療方案。

Bhoo-Pathy等[15]對亞洲人群中1 138例TNBC患者進(jìn)行隊列研究，大部分患者為淋巴結(jié)陰性，在775例T1～2N0～1M0的亞組患者中，單純?nèi)榉壳谐⒈Ｈ榧臃暖熀腿榉壳谐臃暖煹乃劳鲲L(fēng)險沒有顯著差異，但在40歲以下的女性中，發(fā)現(xiàn)輔助放療與更高的存活率相關(guān)，在老年女性中則不相關(guān)。該結(jié)論與之前文獻(xiàn)報道相悖，但至少分別提示了保乳加放療在不同年齡的早期TNBC中均可能帶來生存獲益。Chen等[16]也基于SEER數(shù)據(jù)庫人群對11 514例TNBC進(jìn)行回顧性研究，保乳加放療組的BCSS率和OS率明顯好于乳房切除手術(shù)組。經(jīng)Cox比例風(fēng)險回歸模型分析調(diào)整混雜變量后，得到類似的結(jié)果?？偠灾?，接受保乳手術(shù)加放療的早期TNBC患者，與乳房切除術(shù)相比有更好的長期生存獲益，與本研究的結(jié)論一致。

眾所周知，單純保乳手術(shù)相較于乳房切除，患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率肯定更高，預(yù)后更差。對于淋巴結(jié)陰性的早期TNBC這一特殊類型乳腺癌，放療的加入不但彌補(bǔ)了單純保乳的生存劣勢，而且使保乳手術(shù)超過乳房切除術(shù)使患者得到更多的生存獲益，其潛在機(jī)制可能源于TNBC為一類高增殖活性、侵襲性極強(qiáng)的乳腺癌亞型，放射線等電離輻射往往更容易殺傷這類腫瘤細(xì)胞；而且TNBC患者容易發(fā)生BRCA1/2基因突變，其DNA損傷修復(fù)過程中存在同源重組修復(fù)缺陷，導(dǎo)致癌細(xì)胞對放療敏感性增強(qiáng)[17]。此外，乳房切除患者相較于保乳患者更容易出現(xiàn)抑郁、煩躁、缺乏自信心等負(fù)面情緒，而心理健康也可能影響患者的生存。早期乳腺癌臨床試驗協(xié)作組提出四分之一原則，即每減少4次復(fù)發(fā)可減少1例死亡[18]，放療可以通過降低局部復(fù)發(fā)，進(jìn)一步減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最終提高患者生存率。

本研究尚存在一些不足。第一，本研究為單中心的回顧性研究，研究樣本量較小，需要進(jìn)一步開展多中心、大樣本量的研究；第二，兩組間基線未完全配對一致，如年齡因素，可能存在一定的偏倚風(fēng)險。第三，隨訪時間較短，中位隨訪時間50個月，事件數(shù)亦較少，可待更長的隨訪結(jié)果證實本研究結(jié)論。對早期TNBC患者，保乳加放療是否更優(yōu)于乳房切除，目前的研究仍較少，因此不足以改變指南推薦，未來需進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對照試驗來證實本研究結(jié)論，指導(dǎo)臨床治療。

綜上所述，保乳手術(shù)加術(shù)后輔助放療能改善淋巴結(jié)陰性的早期TNBC患者的預(yù)后。對于T1～2N0M0的TNBC患者，保乳術(shù)后放療相較于乳房切除手術(shù)可能是更合適的治療方法。