蓋麗 楊玉春 木胡牙提 劉志強 何鵬義 包針

冠狀動脈粥樣硬化是一種多因素疾病，在整個疾病進程中涉及多種危險因素的相互作用，從遺傳易感性到多種病理生理途徑，從亞臨床動脈粥樣硬化最終過渡到冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）。愈來愈多研究證實，冠心病存在舒張功能障礙，在心肌缺血過程中，節(jié)段性室壁運動異常在冠狀動脈血流減少后較早出現(xiàn)，舒張功能障礙是心肌缺血的早期表現(xiàn)和敏感指標［1-2］。許多導致動脈粥樣硬化的危險因素可致冠狀動脈病變進展或是通過直接作用（如高血壓病和年齡相關性血管硬化）引起心肌順應性改變而導致左心室舒張功能障礙［1］。已有多種假說表明，冠狀動脈粥樣硬化可通過循環(huán)炎癥、能量代謝、鈣離子調節(jié)失衡等機制導致舒張功能異常［3-4］。而Unagami等［5］對血液透析患者的研究發(fā)現(xiàn)，舒張性心功能不全（采用紐約心臟病協(xié)會心功能分級標準）的級別越高，動脈粥樣硬化和大動脈鈣化積分越重。而冠狀動脈粥樣硬化與左心室舒張功能是否獨立相關尚未有研究證實。本研究用舒張功能評價常用指標，將B型腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）的自然對數(shù)轉換（lnBNP）與左心室舒張早期流速峰值（E）和晚期流速峰值（A）之比（mitral E/A ratio，E/A）的乘積作為一個新的參數(shù)，探討其用于篩查冠心病及評估冠狀動脈病變嚴重程度的價值。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

回顧性連續(xù)收集2018年10月至2019年10月新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院有胸悶、胸痛等類似心絞痛癥狀及既往有冠心病病史的患者741例。所有患者均行冠狀動脈造影，將造影提示左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動脈或其主要分支血管直徑狹窄≥50%診斷為冠心病者設為冠心病組（561例），造影結果提示為正?；蜓苤睆姜M窄＜50%的患者設為對照組（180例）。排除標準：（1）左心室射血分數(shù)＜50%、急性心肌梗死、肺源性心臟病、心房顫動、中至重度心臟瓣膜??；（2）心肌疾病，包括肥厚型心肌病、限制型心肌病及擴張型心肌病；（3）嚴重肝、腎功能不全；（4）代謝性異常疾病，如貧血及甲狀腺功能亢進等。所有患者均簽署知情同意書。

1. 2 方法

1. 2. 1 心導管檢查及冠狀動脈造影 經橈動脈或股動脈入徑行冠狀動脈造影，選擇最佳造影體位。冠狀動脈狹窄的嚴重程度由專業(yè)醫(yī)師采用Gensini評分定量測定：（1）冠狀動脈狹窄程度為0～25%、26%～50%、51%～75%、76%～90%、91%～99% 和 100%分別記1分、2分、4分、8分、16分、32分；（2）狹窄部位賦系數(shù)為左主干×5，左前降支近段、左回旋支近段×2.5；左前降支中段×1.5，左前降支遠段、左回旋支遠段，右冠狀動脈的近段、中段、遠段，及第1、2對角支和左心室后支均×1；其余血管×0.5；（3）Gensini積分=冠狀動脈狹窄程度與狹窄部位乘積的總和。

1. 2. 2 超聲心動圖檢查 采用PHILIPS iE33全數(shù)字彩色超聲診斷儀，2.5～3.3 MHz超聲探頭進行超聲心動圖檢查測定左心房內徑（left atrial diameter，LAD）、左心室舒張末期內徑（left ventricular enddiastolic dimension，LVEDD）。多普勒超聲心動圖檢查：在清晰心尖四腔切面下轉行脈沖多普勒超聲獲得二尖瓣口血流圖，取樣容積置于二尖瓣瓣尖水平以測定E/A。

1. 2. 3 血樣檢測 所有患者血標本均為行冠狀動脈造影術前一日早上7：00－8：00，于空腹狀態(tài)下從外周靜脈抽取，送至本院檢驗科，采取放射免疫分析法測定BNP水平。

1. 3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；變量間相關性采用Spearman相關分析，單因素分析有差異的指標進行l(wèi)ogistic多因素回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者一般臨床資料比較

兩組患者性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓病、糖尿病、纖維蛋白原、D-二聚體、血肌酐、身體質量指數(shù)、白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、血小板計數(shù)、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、促甲狀腺激素、估算的腎小球濾過率、LAD、左心室射血分數(shù)和LVEDD比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。冠心病組患者BNP［42.43（22.99，84.18）ng/L比15.20（10.00，26.76）ng/L，P＜0.001］、E/A［0.88（0.76，1.24）比0.75（0.67，0.89），P＜0.001］明顯高于對照組，而三酰甘油［1.39（1.08，1.91）mmol/L比1.63（1.07，2.33）mmol/L，P=0.015］、血紅蛋白［140.00（129.50，149.00）g/L比143.00（132.25，153.00）g/L，P=0.002］明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；且兩組患者民族分布差異有統(tǒng)計學意義（P=0.019，表1）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2. 2 冠心病影響因素的logistic回歸分析（表2）

表2 冠心病影響因素的logistic回歸分析

logistic單因素回歸分析顯示，民族、BNP、E/A、三酰甘油、血紅蛋白、lnBNP×E/A與冠心病相關，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。校正了年齡、吸煙、民族、糖尿病、三酰甘油等影響因素后，logistic多因素回歸分析顯示，lnBNP×E/A與冠心病獨立相關（OR2.961，95%CI1.744～5.025，P＜0.001），差異有統(tǒng)計學意義。

2. 3 冠心病患者Gensini評分與影響因素的相關性分析（表3）

表3 Gensini評分與影響因素的Spearman相關性分析結果

冠狀動脈病變嚴重程度采用Gensini評分定量測定，結果顯示：Gensini評分與lnBNP×E/A（r=0.559，P＜0.001）、BNP（r=0.253，P＜0.001）、E/A（r=0.361，P＜0.001）存在顯著正相關，與糖尿病存在顯著負相關（r=-0.110，P=0.009）。

2. 4 受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析

以BNP及冠心病與否繪制的ROC曲線顯示，曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.766（95%CI0.727～0.805，P＜0.001）；當BNP＞23.78時，患者可能存在冠心病（敏感度為73.8%，特異度為72.8%）。以E/A及冠心病與否繪制的ROC曲線顯示，AUC為0.690（95%CI0.645～0.735，P＜0.001）；當E/A＞0.755時，患者可能存在冠心?。舾卸葹?6.5%，特異度為54.4%）。以lnBNP×E/A及冠心病與否繪制的ROC曲線顯示，AUC為0.823（95%CI0.783～0.863，P＜0.001）；當lnBNP×E/A＞2.473時，患者可能存在冠心?。舾卸葹?7.7%，特異度為66.7%），見圖1。

圖1 受試者工作特征曲線

3 討論

冠心病是最常見的缺血性心血管疾病。冠心病診斷的金標準為冠狀動脈造影檢查，其能準確地反映冠狀動脈病變程度及犯罪血管。治療冠心病常用手段為經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI），療效顯著。2017年我國大陸地區(qū)行PCI的冠心病患者數(shù)較2016年增長約13%，但PCI術并未改善患者的遠期死亡率，其主要死因為心力衰竭［6］。近年來，多項研究證實冠心病患者多存在舒張功能障礙，通過評價舒張功能可以間接反映冠狀動脈病變程度［1，7］。因此臨床對冠心病患者舒張功能障礙的評估高度重視。冠狀動脈造影為有創(chuàng)檢查，且費用較高；而冠狀動脈CT血管造影因多數(shù)患者過敏體質、肝腎功能障礙存在一定風險。因此，臨床實踐及篩查冠心病有一定困難。探尋簡單、易行，可用于篩查冠心病及判斷冠狀動脈病變程度的檢測方法，有一定臨床價值。舒張功能障礙表現(xiàn)為左心室舒張功能、恢復力、肌細胞張力和心房功能受損，最終導致左心室充盈壓力增加［8］。評估舒張功能不全常用的方法有實驗室檢測、超聲心動圖、心臟磁共振成像及心導管檢查等。眾所周知，E/A與BNP均為評估左心室充盈壓的臨床手段。一項研究表明，BNP的自然對數(shù)與E/A的乘積可能是篩查左心室充盈壓的一個簡單參數(shù)，其與美國超聲心動圖學會、歐洲心血管影像協(xié)會指南推薦以預測肺動脈毛細血管楔壓增加的算法相似［9］。故本研究擬通過舒張功能與冠狀動脈病變之間的相關性，探究lnBNP×E/A是否可用于篩查冠心病及評估冠狀動脈病變的嚴重程度。

BNP是一種循環(huán)性激素，主要從心室釋放以應對增加的拉伸或室壁張力。多項研究表明，在整個冠狀動脈疾病譜中，BNP水平都很高，與缺血性疾病的臨床表現(xiàn)或血管造影的嚴重程度相當，即使心肌尚未發(fā)生壞死，BNP也可能反映缺血損傷的大小或嚴重程度［10-12］。有研究通過冠狀動脈CT的Leaman評分對動脈粥樣硬化負荷進行量化，結果顯示動脈粥樣硬化負荷增加是BNP水平增高的獨立預測因子［13］。這與本研究結果相一致，冠心病組BNP明顯高于對照組（P＜0.05），Gensini評分與BNP也呈獨立正相關（r=0.253，P＜0.001）。目前，多項研究推薦使用E/A來評估舒張功能，但應該根據(jù)患者的年齡和臨床因素來解釋，以描述舒張功能并指導患者的管理［14-16］。舒張功能不全時常有E峰降低，A峰增高，E/A比值降低。但E/A與年齡、心率、心肌松弛度等相關，年齡越大，E/A小于1的比例越多，故E/A評價左心室舒張功能相關性良好，但特異度不高，無論大于1或是小于1均存在假陰性和假陽性結果，臨床上常需結合其他參數(shù)綜合考慮［14］。另外，E峰和A峰都依賴于心率和傳導系統(tǒng)疾病，心動過速、房室傳導阻滯和左束支傳導阻滯可導致E波和A波融合，舒張期評估不明確［8］。而急性心肌梗死與心力衰竭常伴隨心率增快及心律紊亂相關因素，故本研究排除了急性心肌梗死與左心室射血分數(shù)＜50%的患者。本研究中單因素分析顯示Gensini評分與E/A存在顯著相關。但在校正了年齡、吸煙、民族、三酰甘油等一般臨床因素后，logistic多因素分析顯示E/A、BNP與冠心病無獨立相關性，這可能說明冠心病患者舒張功能異常是多種因素共同作用的結果，引起臨床前舒張功能不全的機制尚不清楚。但與年齡、心肌質量和成分、細胞內肌聯(lián)蛋白或微管結構的變化、細胞外膠原含量、神經激素單體活性和氧化應激的關系已有相關研究報道［17］。冠心病患者出現(xiàn)舒張功能異常可能與這些機制有關。另外，眾所周知，糖尿病是冠心病的獨立危險因素，本研究得出Gensini評分與糖尿病存在顯著負相關（r=-0.110，P=0.009），考慮糖尿病為常見的慢性疾病，病程長短不一，且糖尿病患者樣本量較小，有一定局限性。本研究采用評估舒張功能常用的兩個指標構建了一個組合性參數(shù)，用于篩查冠心病及評估冠狀動脈病變程度。冠心病患者常用的臨床危險因素指標與Gensini評分的相關性分析顯示，lnBNP×E/A與冠心病獨立相關，lnBNP×E/A與Gensini評分顯著正相關。另外，ROC曲線提示，當lnBNP×E/A＞2.473時，患者可能存在冠心?。舾卸葹?7.7%，特異度為66.7%），與E/A或BNP相比，其靈敏度及特異度較高。臨床醫(yī)師可以考慮對疑似冠心病患者使用lnBNP×E/A評估冠狀動脈粥樣硬化及其病變程度作為易行的篩查與評估指標，使用便捷，也可用于評估心臟舒張功能。本研究的局限性：由于本研究為橫斷面研究，無法證實lnBNP×E/A與冠心病的因果關系；冠心病組患者已經給予相應的降壓、降糖、調脂等治療，因此對分析高血壓病、血糖、血脂水平與冠狀動脈病變的關系可能有一定影響。但本研究結論可靠，為進一步分析性研究（病例對照研究、隊列研究等）和試驗性研究（隨機對照試驗）打下了基礎。

綜上所述，lnBNP×E/A作為舒張功能常用評價指標所衍生出的一個新參數(shù)，對于篩查冠心病及評估冠狀動脈病變嚴重程度有一定的參考價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突