范例 陳啟稚 韓志華 卓楊 胡靖超 曾華甦 殷兆芳 許左雋 王長謙

冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊沉積導(dǎo)致冠狀動脈管腔狹窄或閉塞是冠心病及急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的主要原因。除管腔狹窄程度外，冠狀動脈斑塊成分及其性質(zhì)也是預(yù)測冠狀動脈事件的重要因素。隨著高分辨率腔內(nèi)影像技術(shù)的應(yīng)用，對斑塊的成分及特征有了更深的認(rèn)識。光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）是一種光學(xué)成像技術(shù)，使用干涉儀記錄不同深度生物組織的反射光，通過計(jì)算機(jī)重建獲取圖像，是一種新的醫(yī)學(xué)層析成像技術(shù)。OCT的最大優(yōu)勢在于高分辨率，約為10 μm，接近觀察到組織水平，能清楚地顯示動脈粥樣硬化斑塊各種組織層面的特征，有助于準(zhǔn)確評價(jià)斑塊性質(zhì)。與血管內(nèi)超聲（intravenous ultrasound，IVUS）相比，OCT能更好地顯示冠狀動脈血管壁的斑塊組織層和動脈粥樣硬化斑塊成分，如薄纖維帽脂質(zhì)斑塊（thin-cap fibroatheroma，TCFA）、纖維帽、巨噬細(xì)胞浸潤、大壞死核和血栓等。最近研究將形態(tài)上具有分層特征，有一層或多層光密度并與底層有明確分界的脂質(zhì)斑塊定義為分層斑塊，其發(fā)生機(jī)制可能是斑塊破裂后愈合或是血栓機(jī)化形成［1-2］。隱匿型冠狀動脈斑塊破裂并不少見，患者沒有胸痛癥狀，但發(fā)現(xiàn)3/4的急性心肌梗死患者中存在分層斑塊，說明既往發(fā)生過斑塊愈合［3］。目前應(yīng)用OCT識別冠心病靶血管分層斑塊并探討其與冠狀動脈斑塊易損性的研究較少。本研究旨在通過OCT檢出冠狀動脈分層斑塊，評估其與冠狀動脈易損性的關(guān)系。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

納入2017年6月至2020年12月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院心內(nèi)科住院，經(jīng)過詳細(xì)詢問病史、體格檢查、心電圖和心肌損傷標(biāo)志物檢查，臨床確診為冠心病，臨床類型包括穩(wěn)定型心絞痛、ACS患者。入院后行冠狀動脈造影，對靶血管行OCT檢查。記錄患者的一般資料、既往病史、心血管危險(xiǎn)因素、家族史、臨床資料等。排除全身性疾病者、既往有惡性腫瘤、嚴(yán)重心臟瓣膜疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全者等。還需排除以下病變特征：小血管直徑＜2.0 mm、嚴(yán)重扭曲病變、左主干病變、分叉病變、嚴(yán)重狹窄影響血流的病變。

1. 2 研究方法

1. 2. 1 冠狀動脈造影及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI） 主要采用經(jīng)橈動脈入徑的Judkins法，每個(gè)冠狀動脈病變至少在2個(gè)投影面進(jìn)行冠狀動脈造影，對罪犯血管均行OCT檢查。需要行PCI的患者按照常規(guī)預(yù)擴(kuò)張、支架置入、后擴(kuò)張的操作流程。病變血管包括左前降支（left anterior descending artery，LAD）、主要對角支、左回旋支（left circumflex artery，LCX）、右冠狀動脈（right coronary artery，RCA ），累及上述血管3支及以上者定義為多支病變。

1. 2. 2 藥物治療 所有患者術(shù)前常規(guī)給予雙聯(lián)抗血小板藥物，包括阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛，術(shù)前口服負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg。術(shù)中應(yīng)用常規(guī)劑量的普通肝素（100 U/kg）。術(shù)后規(guī)范冠心病藥物治療，包括抗血小板聚集藥物、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibiter，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）、β受體阻滯劑等。

1. 2. 3 OCT 本研究使用美國圣猶達(dá)醫(yī)療用品有限公司頻域OCT（型號：C7-XRT-MOCT）。OCT圖像采集使用美國Light Lab OCT 冠狀動脈成像系統(tǒng)軟件分析。在進(jìn)行OCT成像之前，所有被檢測者應(yīng)充分肝素抗凝。在無相關(guān)禁忌證的條件下，應(yīng)在冠狀動脈靶血管內(nèi)給予硝酸甘油100～200 μg之后獲取圖像，以減少可能存在的血管痙攣。

1. 2. 4 主要觀察指標(biāo) 利用圖像分析軟件對血管內(nèi)影像進(jìn)行定量分析。收集OCT檢測靶血管病變的成像指標(biāo)，包括最小管腔面積（minimum lumen area，MLA）、參考管腔面積、面積狹窄率（area stenosis rate，AS%）、膽固醇結(jié)晶、斑塊破裂、巨噬細(xì)胞、微血管化、內(nèi)膜夾層、潰瘍、鈣化斑塊、纖維帽、TCFA、血栓、脂質(zhì)斑塊弧度、脂質(zhì)斑塊長度、病變長度等。分層斑塊在OCT上具有分層特征，被定義為具有一層或多層不同光密度的斑塊，并與底層成分有明確的界限，典型的分層斑塊圖像見圖1。將符合標(biāo)準(zhǔn)的患者分成分層斑塊組和非分層斑塊組。

圖1 光學(xué)相干斷層成像分層斑塊典型圖像（白色箭頭表示不同光密度的層，星號代表導(dǎo)絲）

1. 2. 5 隨訪 收集患者出院后9個(gè)月的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括：因心絞痛再入院、因心力衰竭發(fā)作入院、非致死性心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、心原性死亡。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻次和百分比表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）及其曲線下面積（area under curve，AUC）評價(jià)脂質(zhì)斑塊弧度、脂質(zhì)斑塊長度對分層斑塊的預(yù)測價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者基本資料比較（表1）

表1 兩組患者基本情況比較

共入選222例冠心病患者，OCT提示109例（49.1%）靶血管見分層斑塊（分層斑塊組），其中LAD 61例（56.0%）、LCX 20例（18.3%）、RCA 28例（25.7%）。分層斑塊組患者中，男性82例（75.2%），高血壓病史75例（68.8%），糖尿病史30例（27.5%），高脂血癥史19例（17.4%）。分層斑塊組患者的用藥情況：阿司匹林98例（89.9%），P2Y12受體抑制劑83例（76.1%），他汀類藥物92例（84.4%），β受體阻滯劑51例（46.8%），ARB/ACEI 48例（44.0%），鈣離子通道阻滯劑22例（20.2%），硝酸酯類10例（9.2%）。分層斑塊組與非分層斑塊組基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

以冠心病不同類型進(jìn)行分析，心肌梗死患者60例，分層斑塊39例（65.0%），非分層斑塊21例（35.0%）；不穩(wěn)定型心絞痛患者56例，分層斑塊25例（44.6%），非分層斑塊31例（55.4%）；穩(wěn)定型心絞痛患者106例，分層斑塊45例（42.5%），非分層斑塊61例（57.5%）。冠心病類型越嚴(yán)重，分層斑塊的占比越高，其中心肌梗死患者與不穩(wěn)定型心絞痛患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027）；心肌梗死患者與穩(wěn)定型心絞痛患者比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。

2. 2 兩組患者生化指標(biāo)比較（表2）

表2 兩組患者生化指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者生化指標(biāo)比較（±s）

注：HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇； CRP，C反應(yīng)蛋白

項(xiàng)目 非分層斑塊組（113例）分層斑塊組（109例） P值總膽固醇（mmol/L） 4.01± 1.14 4.21± 1.00 0.146三酰甘油（mmol/L） 1.59± 0.95 1.58± 0.97 0.882 HDL-C（mmol/L） 1.10± 0.49 1.13± 0.76 0.759 LDL-C（mmol/L） 2.65± 1.07 2.91± 1.03 0.061 sd LDL-C（mmol/L） 0.99± 0.45 1.16± 0.38 0.003脂蛋白a（mg/L） 0.14± 0.17 0.15± 0.16 0.484載脂蛋白E（mmol/L） 4.35± 1.12 3.35± 1.06 0.325空腹血糖（mmol/L） 5.89± 2.06 6.30± 2.31 0.145血肌酐（μmol/L） 83.20± 25.79 87.76± 84.07 0.565血尿酸（mmol/L） 333.32± 98.08356.63±108.5900.077肌鈣蛋白（ng/ml） 1.18± 9.06 2.69± 11.57 0.049肌酸激酶-同工酶（U/L） 46.83± 87.17 27.81± 40.14 0.070 B型腦鈉肽（pg/ml） 148.70±404.60 141.31±309.39 0.873 CRP（mg/L） 4.04± 9.83 4.92± 14.12 0.067

兩組患者生化指標(biāo)，其中分層斑塊組小而密低密度脂蛋白膽固醇（small and dense lowdensity lipoprotein cholesterol，sd LDL-C）［（1.16±0.38）mmol/L比（0.99±0.45）mmol/L］、肌鈣蛋白［（2.69±11.57）ng/ml比（1.18±9.06）ng/ml］均高于非分層斑塊組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、LDL-C、脂蛋白a、載脂蛋白E、空腹血糖、血肌酐、血尿酸、肌酸激酶-同工酶、B型腦鈉肽、C反應(yīng)蛋白比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2. 3 兩組患者靶血管OCT特征比較（表3）

表3 兩組患者靶血管OCT特征

與非分層斑塊組比較，分層斑塊組MLA更小［（2.37±1.31）mm2比（3.35±2.23）mm2］、面積狹窄率更大［（69.11±12.26）%比（59.41±17.12）%］、病變長度更長［（20.05±8.94）mm比（17.03±7.75）mm］、脂質(zhì)斑塊弧度更大［（250.33±88.02）°比（181.55±115.71）°］、脂質(zhì)斑塊更長［（17.13±8.78）mm比（11.28±8.52）mm］、纖維帽更?。郏?9.04±19.32）μm 比（61.21±9.12）μm］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。分層斑塊組血栓形成、斑塊破裂、巨噬細(xì)胞、微血管化、膽固醇結(jié)晶、內(nèi)膜潰瘍、內(nèi)膜夾層、鈣化斑塊、TCFA例數(shù)均較非分層斑塊組更多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2. 4 脂質(zhì)斑塊弧度、脂質(zhì)斑塊長度對分層斑塊的預(yù)測價(jià)值

ROC曲線顯示，脂質(zhì)斑塊弧度預(yù)測分層斑塊的AUC為0.683，敏感度為87.2%，特異度為43.4%，診斷臨界值為167°（P＜0.001，圖2）；脂質(zhì)斑塊長度預(yù)測分層斑塊的AUC為0.688，敏感度為77.1%，特異度為54.0%，診斷臨界值11.8 mm（P＜0.001，圖3）。

圖2 脂質(zhì)斑塊弧度的受試者工作特征（ROC）曲線

圖3 脂質(zhì)斑塊長度的受試者工作特征（ROC）曲線

2. 5 兩組患者9個(gè)月MACE比較（表4）

表4 兩組患者9個(gè)月MACE的比較［例（%）］

非分層斑塊組和分層斑塊組患者9個(gè)月MACE發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.038），分層斑塊組發(fā)生的MACE較多。兩組患者均無心原性死亡發(fā)生。

3 討論

近些年得益于冠狀動脈腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)在冠狀動脈粥樣硬化斑塊領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，冠心病的診療策略也不斷優(yōu)化，尤其是OCT具有高分辨率等特點(diǎn)，能精準(zhǔn)評估動脈粥樣硬化斑塊，如TCFA、纖維帽厚度、巨噬細(xì)胞浸潤、微血管化等微觀斑塊特征，對易損斑塊的識別，預(yù)測心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及危險(xiǎn)程度分層至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈斑塊破裂或侵蝕并隨后形成殘留血栓是ACS快速進(jìn)展的主要機(jī)制［3-4］。很多ACS患者雖然沒有任何胸痛癥狀，但冠狀動脈斑塊破裂并不少見。Burke等［5］報(bào)道死于冠狀動脈猝死的患者，53%既往存在冠狀動脈斑塊破裂并愈合。血栓形成和斑塊愈合可能導(dǎo)致斑塊快速進(jìn)展，組織病理愈合的斑塊在OCT時(shí)具有分層外觀，在形態(tài)上具有分層特征，稱為分層斑塊。分層斑塊在高分辨率的腔內(nèi)影像應(yīng)用時(shí)期并不少見。Wang等［6］發(fā)現(xiàn)204例冠心病患者中119例（58.3%）有分層斑塊。Fracassi等［7］研究發(fā)現(xiàn)376例ACS患者中108例（28.7%）有分層斑塊，在分層斑塊患者中高脂血癥更常見（44.4%比33.2%，P=0.041）。本研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者中靶血管分層斑塊組sd LDL-C高于非分層斑塊組（P=0.003）。LDL-C是動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的重要因素，也與動脈粥樣嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)分層斑塊組血清肌鈣蛋白高于非分層斑塊組（P=0.049），更多的分層斑塊也預(yù)示著既往發(fā)生斑塊破裂或血栓事件更多，斑塊易損性更大，再發(fā)生斑塊破裂或血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。

從冠心病不同類型來看：本研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者分層斑塊39例，占比65.0%，不穩(wěn)定型心絞痛患者分層斑塊25例，占比44.6%；穩(wěn)定型心絞痛患者分層斑塊61例，占比42.5%；其中心肌梗死患者與不穩(wěn)定型心絞痛患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027）；心肌梗死患者與穩(wěn)定型心絞痛患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。提示冠心病類型越嚴(yán)重，分層斑塊占比越高，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)越高。Dai等［8］報(bào)道325例急性心肌梗死患者三支血管均行OCT成像，發(fā)現(xiàn)74.5%的急性心肌梗死患者的冠狀動脈中檢測到分層斑塊，與本研究結(jié)果類似。但也有研究提示不同結(jié)果，比如Kurihara等［9］研究發(fā)現(xiàn)在265例冠心病患者中，96例（36.2%）有分層斑塊，分層斑塊在穩(wěn)定型心絞痛患者中比在ACS患者中更常見（57.8%比25.1%，P＜0.001）。Wang等［6］發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性冠心病患者中分層斑塊的發(fā)生率高于ACS患者（75%比51.4%，P=0.001），既往有心肌梗死的患者分層斑塊發(fā)生率高于無心肌梗死的患者（74.4%比54.5%，P=0.024）。產(chǎn)生上述不同研究結(jié)果的原因可能與研究人群、入選標(biāo)準(zhǔn)、檢測血管及病變等不同有關(guān)，確切機(jī)制尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究分析靶血管OCT的特征，發(fā)現(xiàn)分層斑塊組TCFA更多，纖維帽更薄，大脂質(zhì)核的斑塊更多，病變長度更長，說明存在分層斑塊的靶血管其斑塊易損性更大，病變更嚴(yán)重。Prati等［10］采用OCT測定纖維帽厚度，結(jié)果斑塊破裂組纖維帽厚度低于TCFA組［（43±11）μm比（56±9）μm，P＜0.001］。Kimura等［11］發(fā)現(xiàn)分層斑塊較非分層斑塊TCFA（31.6%比0，P=0.020）更多，巨噬細(xì)胞比例更多（89.5%比41.2%，P=0.004），這與本研究結(jié)果一致，同時(shí)分層斑塊組巨噬細(xì)胞、微血管化、膽固醇結(jié)晶等例數(shù)也多見，說明微觀不穩(wěn)定的斑塊成分更多。本研究也發(fā)現(xiàn)分層斑塊組MLA更小（P=0.001），這可能與愈合斑塊有關(guān)，每次血栓機(jī)化或者斑塊愈合加重了病變的狹窄程度。Wang等［6］研究發(fā)現(xiàn)，與無分層類型的斑塊相比，分層斑塊的管腔狹窄程度更重（P=0.006），病變長度更長（P=0.025），病變類型更復(fù)雜（B2/C）（P＜0.001）。Matsuo等［12］認(rèn)為分層斑塊隨著血管管腔狹窄程度逐步嚴(yán)重，其易損性也逐步增加。在研究中也發(fā)現(xiàn)具有大脂質(zhì)池、脂質(zhì)核心特征的病變，包括弧度較大的脂質(zhì)斑塊、長度較長的脂質(zhì)斑塊與分層斑塊密切有關(guān)。脂質(zhì)斑塊弧度和脂質(zhì)斑塊長度對分層斑塊有一定的預(yù)測價(jià)值。ROC曲線顯示，脂質(zhì)斑塊弧度預(yù)測分層斑塊的AUC為0.683，敏感度為87.2%，特異度為43.4%，診斷臨界值為167°；脂質(zhì)斑塊長度預(yù)測分層斑塊AUC為0.688，敏感度為77.1%，特異度為54.0%，診斷臨界值11.8 mm。蔡恒烜等［13］認(rèn)為，憑借腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)在體觀察斑塊形態(tài)學(xué)特征來評估ACS患者非罪犯斑塊將來可能發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)是可行的［13］。本研究隨訪發(fā)現(xiàn)，分層斑塊組患者9個(gè)月累計(jì)MACE多于非分層斑塊組（P=0.038）?；诠跔顒用}斑塊性質(zhì)的分析，特別是分層斑塊的認(rèn)識，更好地指導(dǎo)這類患者的藥物治療，對預(yù)防冠狀動脈事件有一定幫助。但本研究存在一定的局限性，研究樣本量較少，且對患者的預(yù)后仍需進(jìn)一步隨訪。

總之，分層斑塊不僅反映既往有斑塊破裂或血栓形成的愈合史，還反映脂質(zhì)斑塊易損性，能預(yù)測未來冠狀動脈事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突