抗菌藥物耐藥性（AMR）上升是全球性的危機(jī)。盡管近年來針對耐藥菌感染的新型抗菌藥物有所增加，但產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的腸桿菌目細(xì)菌（ESBL-E）、碳青霉烯類耐藥腸桿菌目細(xì)菌（CRE）和難治性耐藥銅綠假單胞菌（DTR-銅綠假單胞菌）這三類耐藥革蘭陰性菌的治療選擇仍然有限，臨床面臨巨大挑戰(zhàn)，CDC已將這些病原菌定義為緊急或嚴(yán)重威脅。

由于新建或更新臨床實(shí)踐指南需要較長的時(shí)間，解決AMR等快速進(jìn)展的問題能力有限，美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）決定由一個(gè)小型專家組根據(jù)對文獻(xiàn)的全面（但不一定是系統(tǒng)）審查編寫、制定更為狹義的臨床實(shí)踐指導(dǎo)文件，作為對綜合臨床實(shí)踐指南的替代和補(bǔ)充，解決了目前指南未涵蓋的難以處理的感染的具體臨床問題。此外，此類指導(dǎo)文件不包括證據(jù)的正式分級(jí)。本文件將定期更新，指南的最新版本可在以下網(wǎng)址查看：www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guideline/。

本指導(dǎo)文件的總體目標(biāo)是幫助臨床醫(yī)師為ESBL-E、CRE和DTR-銅綠假單胞菌引起的感染選擇抗菌藥物。由于耐藥性的分子流行病學(xué)和全球抗感染藥物的可用性存在顯著差異，本文將重點(diǎn)介紹針對美國耐藥菌感染的治療建議。

方法

本IDSA指導(dǎo)文件由6名傳染病專家組成的小組編寫。專家小組在廣泛回顧已發(fā)表文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，為每種病原體感染提出了幾個(gè)常見的問題和相應(yīng)的答案，并達(dá)成共識(shí)。對于每種病原體，在已知藥敏數(shù)據(jù)后，列出了首選和替代治療建議。治療建議對成人和兒童人群均適用。腎功能和肝功能正常成人患者的抗菌藥物推薦劑量見表1。

表1 治療產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的腸桿菌目細(xì)菌、碳青霉烯類耐藥腸桿菌目細(xì)菌和難治性耐藥銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物推薦劑量

一般管理建議

本指導(dǎo)文件中的首選和替代治療建議均假設(shè)致病微生物已被確定，并且已完成體外抗菌活性測定。專家小組沒有考慮藥物費(fèi)用問題。專家小組建議，感染病專家應(yīng)盡可能參與耐藥菌感染患者的治療。

療程

本指導(dǎo)沒有針對療程的具體意見，與同一菌種敏感細(xì)菌所致的感染比較，建議臨床醫(yī)師不需要因耐藥病原體本身而延長療程。在獲得藥敏結(jié)果后，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)性治療藥物無抗菌活性，這可能會(huì)影響治療的療程。在輕癥膀胱炎中，如經(jīng)驗(yàn)性治療藥物對病原體不敏感，但臨床已有改善，通常不需要重復(fù)尿液培養(yǎng)、改變抗感染方案或延長計(jì)劃的療程。然而，對于本指導(dǎo)文件中包含的所有其他感染，如果藥敏結(jié)果表明經(jīng)驗(yàn)性使用的抗感染藥物是不敏感的，建議從更換為有抗菌活性的藥物開始重新計(jì)算療程。此外，與其他感染相似，在確定抗感染的療程時(shí)，應(yīng)考慮與宿主免疫狀態(tài)、感染源是否控制和治療反應(yīng)等有關(guān)重要因素。

ESBL-E

任何革蘭陰性菌都有可能攜帶ESBL基因；然而，它們在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌和奇異變形桿菌中最為普遍。CTX-M酶，尤其是CTX-M-15，是美國最常見的ESBL。目前大多數(shù)臨床微生物實(shí)驗(yàn)室不進(jìn)行常規(guī)EBSL檢測，而對頭孢曲松不敏感[即頭孢曲松最低抑菌濃度(MIC)＞2 mg/L]通常被用作產(chǎn)ESBL的替代指標(biāo)。對于本指導(dǎo)原則，ESBL-E指推定或確認(rèn)的產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌和奇異變形桿菌。

問題1：治療ESBL-E引起的單純性膀胱炎的首選抗菌藥物是什么？

推薦：呋喃妥因和甲氧芐啶-磺胺甲唑是ESBL-E引起的單純性膀胱炎的首選治療方案。

雖然氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星或左氧氟沙星）和碳青霉烯類可用于治療ESBL-E引起的單純性膀胱炎，但如果有其他安全有效的選擇，則不建議使用它們治療膀胱炎。阿莫西林-克拉維酸、單劑量氨基糖苷類和口服磷霉素是治療ESBL-E引起的膀胱炎的替代選擇。隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，阿莫西林-克拉維酸治療膀胱炎的臨床失敗率高于環(huán)丙沙星，因此，阿莫西林-克拉維酸是一種替代藥物而不是首選藥物。氨基糖苷類活性物質(zhì)幾乎完全由尿路排出，單次靜脈注射氨基糖苷類通常對膀胱炎有效。肺炎克雷伯菌和其他幾種革蘭陰性菌固有的fosA基因，編碼蛋白可水解磷霉素，導(dǎo)致治療失敗，因此，建議口服磷霉素僅用于治療產(chǎn)ESBL大腸埃希菌引起的膀胱炎。由于經(jīng)尿排泄少，不推薦使用多西環(huán)素治療ESBL-E引起的膀胱炎。

問題2：治療ESBL-E引起的腎盂腎炎和復(fù)雜性尿路感染（cUTI）首選哪些抗菌藥物？

推薦：厄他培南、美羅培南、亞胺培南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星或甲氧芐啶-磺胺甲唑是ESBL-E引起的腎盂腎炎和cUTI的首選治療方案。

cUTI的定義是與泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)構(gòu)或功能異常相關(guān)的UTI或男性患者的任何尿路感染。碳青霉烯類、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和甲氧芐啶-磺胺甲唑都是ESBL-E腎盂腎炎和cUTI患者的首選治療方案，因?yàn)檫@些藥物能夠在尿液中達(dá)到高濃度。如果初始經(jīng)驗(yàn)治療使用碳青霉烯類藥物，其后證實(shí)菌株對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星或甲氧芐啶-磺胺甲唑敏感，則建議更換為這些藥物。在這些情況下限制碳青霉烯類的使用，以期保留其在其他耐藥菌感染中的作用。呋喃妥因和口服磷霉素在腎實(shí)質(zhì)內(nèi)不能達(dá)到有效濃度，應(yīng)避免在上尿路感染中使用。由于經(jīng)尿排泄少，不推薦使用多西環(huán)素治療ESBL-E引起的腎盂腎炎或cUTI。

問題3：治療ESBL-E引起的泌尿系統(tǒng)外感染首選哪些抗菌藥物？

推薦：碳青霉烯類抗菌藥物是治療ESBL-E引起的泌尿系統(tǒng)外感染的首選藥物。

專家組建議，在達(dá)到臨床標(biāo)準(zhǔn)（菌株對口服藥物敏感、體溫平、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、感染源已控制、腸道吸收良好）后，可將碳青霉烯類降階梯為氟喹諾酮類或甲氧芐啶-磺胺甲唑口服抗感染。因呋喃妥因、磷霉素、多西環(huán)素或阿莫西林-克拉維酸等藥物口服血濃度低，應(yīng)避免更換為這些藥物。

問題4：當(dāng)體外藥敏顯示菌株對哌拉西林-他唑巴坦敏感時(shí)，哌拉西林-他唑巴坦是否可用于ESBL-E感染治療？

推薦：即使藥敏顯示菌株對哌拉西林-他唑巴坦敏感，在治療ESBL-E引起的感染時(shí)應(yīng)避免使用哌拉西林-他唑巴坦。但如果哌拉西林-他唑巴坦作為膀胱炎的初始經(jīng)驗(yàn)性治療，并且出現(xiàn)臨床改善，即使后來膀胱炎被確定為ESBL-E引起的，仍無需改變或延長抗菌藥物療程。

因?yàn)镋SBL-E血流感染的隨機(jī)對照研究顯示，哌拉西林-他唑巴坦療效劣于碳青霉烯類。哌拉西林-他唑巴坦治療侵襲性ESBL-E感染的有效性可能因菌株高表達(dá)ESBL或存在多種β內(nèi)酰胺酶而降低。此外，當(dāng)ESBL陽性時(shí)，哌拉西林-他唑巴坦MIC檢測可能不準(zhǔn)確和/或重復(fù)性差。

問題5：當(dāng)體外藥敏顯示菌株對頭孢吡肟敏感時(shí)，頭孢吡肟是否可用于ESBL-E感染治療？

推薦：即使藥敏顯示對頭孢吡肟敏感，在治療ESBL-E引起的感染時(shí)應(yīng)避免使用頭孢吡肟。但如果頭孢吡肟作為膀胱炎的初始經(jīng)驗(yàn)性治療，并且出現(xiàn)臨床改善，即使后來膀胱炎被確定為ESBL-E引起的，則無需改變或延長抗菌藥物療程。

因?yàn)?，比較頭孢吡肟和碳青霉烯類治療侵襲性ESBL-E感染的隨機(jī)對照研究和觀察性研究顯示頭孢吡肟治療組預(yù)后較差或相似。此外，當(dāng)存在ESBL時(shí)，頭孢吡肟MIC檢測可能不準(zhǔn)確和/或重復(fù)性差。

問題6：在治療對頭孢曲松不敏感、ESBL試驗(yàn)陰性的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌或奇異變形桿菌引起的感染時(shí)，首選的抗菌藥物是什么？

推薦：如果確認(rèn)ESBL試驗(yàn)為陰性，則可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇抗菌藥物治療。

問題7：在治療對頭孢曲松不敏感、blaCTX-M基因檢測陰性的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌或奇異變形桿菌引起的感染時(shí)，首選的抗菌藥物是什么？

推薦：碳青霉烯類藥物是治療首選。因?yàn)槿狈laCTX-M基因并不能排除其他ESBL基因的存在。

CRE

CDC將CRE定義為對至少一種碳青霉烯類抗生素耐藥或產(chǎn)生碳青霉烯酶的腸桿菌目細(xì)菌。CRE可能對某些碳青霉烯類（如厄他培南）耐藥，但對其他（如美羅培南）不耐藥。CRE耐藥機(jī)制多樣，大致分為產(chǎn)碳青霉烯酶和不產(chǎn)碳青霉烯酶兩種。產(chǎn)碳青霉烯酶的菌株約占美國CRE總數(shù)的一半，在美國最常見的碳青霉烯酶是KPC。了解CRE臨床分離株是否產(chǎn)生碳青霉烯酶、產(chǎn)生何種碳青霉烯酶對指導(dǎo)治療很重要。

問題1：治療由CRE引起的單純性膀胱炎首選的抗菌藥物是什么？

推薦：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、甲氧芐啶-磺胺甲唑、呋喃妥因或單劑氨基糖苷類是治療CRE引起的單純性膀胱炎的首選藥物。當(dāng)碳青霉烯酶無法檢測或檢測為陰性時(shí)，對厄他培南耐藥、美羅培南敏感的CRE引起的膀胱炎，治療的首選方案是標(biāo)準(zhǔn)時(shí)長輸注美羅培南。

如果首選的藥物都沒有抗菌活性，頭孢他啶-阿維巴坦、美羅培南-法硼巴坦、亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦和頭孢地爾是治療CRE引起的膀胱炎的替代選擇。如果以上藥物都不可選，還可以考慮多黏菌素E，但應(yīng)注意其腎毒性；多黏菌素B不應(yīng)用于CRE膀胱炎的治療。

問題2：治療由CRE引起的腎盂腎炎和cUTI的首選抗菌藥物是什么？

推薦：頭孢他啶-阿維巴坦、美羅培南-法硼巴坦、亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦和頭孢地爾是治療厄他培南和美羅培南均耐藥的CRE引起的腎盂腎炎和cUTI的首選方案。當(dāng)碳青霉烯酶無法檢測或檢測為陰性時(shí)，厄他培南耐藥、美羅培南敏感的CRE引起的腎盂腎炎和cUTI，治療的首選方案是延長輸注美羅培南時(shí)間。

每日一次注射氨基糖苷類可作為替代方案，但因注意其腎毒性。一般來說，CRE臨床分離株對阿米卡星和plazomicin敏感的比例高于其他氨基糖苷類藥物，plazomicin對阿米卡星耐藥菌株可能仍然有效。

問題3：當(dāng)碳青霉烯酶無法檢測或檢測為陰性時(shí)，治療對厄他培南耐藥但對美羅培南敏感的CRE引起的泌尿系統(tǒng)外感染的首選抗菌藥物是什么？

推薦：當(dāng)碳青霉烯酶無法檢測或檢測為陰性時(shí)，治療對厄他培南耐藥但對美羅培南敏感的CRE引起的泌尿系統(tǒng)外感染，治療的首選方案是延長輸注美羅培南時(shí)間。

由于這一表型的菌株多不產(chǎn)碳青霉烯酶，因此推薦延長輸注美羅培南時(shí)間；相反，如果碳青霉烯酶試驗(yàn)呈陽性，即使藥敏試驗(yàn)顯示對美羅培南敏感，仍應(yīng)避免使用。

頭孢他啶-阿維巴坦是治療對厄他培南耐藥但對美羅培南敏感的CRE引起的泌尿系統(tǒng)外感染的替代選擇。然而，建議限制頭孢他啶-阿維巴坦在此情況下的應(yīng)用，以保持其活性，用于治療對所有CRE引起的感染。專家組不建議在此情況下使用美羅培南-法硼巴坦和亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦，因?yàn)橄噍^于延長輸注美羅培南時(shí)間，并沒有顯著優(yōu)勢。

問題4：當(dāng)碳青霉烯酶無法檢測或檢測為陰性時(shí)，治療對厄他培南和美羅培南均耐藥的CRE引起的泌尿系統(tǒng)外感染的首選抗菌藥物是什么？

推薦：當(dāng)碳青霉烯酶無法檢測或檢測為陰性時(shí)，頭孢他啶-阿維巴坦、美羅培南-法硼巴坦和亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦是對厄他培南和美羅培南均耐藥的CRE引起的泌尿系統(tǒng)外感染的首選治療方案。

無論對碳青霉烯類耐藥的機(jī)制如何，頭孢地爾是替代治療選擇，但專家組建議頭孢地爾僅用于首選藥物不耐受或不敏感的CRE感染。

對于腹腔內(nèi)感染患者，替加環(huán)素和依拉環(huán)素單藥治療是一種替代選擇。它們的抗菌活性與是否產(chǎn)碳青霉烯酶、產(chǎn)何種碳青霉烯酶均無關(guān)。替加環(huán)素或依拉環(huán)素血濃度和尿濃度較低，一般應(yīng)局限于腹腔內(nèi)感染的治療。

問題5：治療產(chǎn)不同碳青霉烯酶CRE引起的泌尿系統(tǒng)外感染的首選抗菌藥物是什么？

推薦：頭孢他啶-阿維巴坦、美羅培南-法硼巴坦和亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦是治療產(chǎn)KPC的CRE致泌尿系統(tǒng)外感染的首選方案。頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南，或頭孢地爾單藥，是治療產(chǎn)NDM和其他金屬酶的CRE致泌尿系統(tǒng)外感染的首選方案。頭孢他啶-阿維巴坦是治療產(chǎn)OXA-48的CRE致泌尿系統(tǒng)外感染的首選方案。

問題6：多黏菌素對治療CRE引起的感染有什么作用？

推薦：觀察性和隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，基于多黏菌素的方案增加了死亡率和腎毒性，因此，治療CRE引起的感染應(yīng)避免使用多黏菌素B或多黏菌素E。多黏菌素E可作為治療CRE引起的非復(fù)雜性膀胱炎的最后備選方案；多黏菌素B主要不由腎臟清除，不應(yīng)用于CRE膀胱炎的治療。

問題7：聯(lián)合用藥在CRE抗感染治療中的地位如何？

推薦：在首選藥物（頭孢他啶-阿維巴坦、美羅培南-法硼巴坦、亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦等）敏感的情況下，通常不推薦采用聯(lián)合抗感染方案（如β內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合氨基糖苷類、氟喹諾酮類或多黏菌素）治療CRE引起的感染。

雖然，目前尚無首選藥物作為單一治療和作為聯(lián)合治療組成部分（例如，頭孢他啶-阿維巴坦對頭孢他啶-阿維巴坦和阿米卡星)的隨機(jī)對照研究數(shù)據(jù)，但是根據(jù)現(xiàn)有的觀察性研究和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)和已知的氨基糖苷類、氟喹諾酮類和多黏菌素相關(guān)的毒性，當(dāng)菌株對首選藥物敏感時(shí)，不建議對CRE感染進(jìn)行常規(guī)聯(lián)合治療。

DTR-銅綠假單胞菌

多藥耐藥是指對至少三個(gè)類別中的一種抗生素不敏感。2018年，提出了難治性耐藥（DTR）的概念。在該指導(dǎo)文件中DTR-銅綠假單胞菌定義為對以下所有藥物均不敏感：哌拉西林-他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、美羅培南、亞胺培南-西司他丁、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星。

問題1：治療DTR-銅綠假單胞菌引起的單純性膀胱炎首選哪些抗菌藥物？

推薦：頭孢洛扎-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦、頭孢地爾或氨基糖苷類單劑是治療DTR-銅綠假單胞菌所致單純性膀胱炎的首選藥物。

多黏菌素E是替代選擇，但應(yīng)用中應(yīng)注意其腎毒性。專家組不建議使用磷霉素治療DTR-銅綠假單胞菌，因?yàn)殂~綠假單胞菌固有的fosA基因可能導(dǎo)致治療失敗。

問題2：治療DTR-銅綠假單胞菌引起的腎盂腎炎和cUTI的首選抗菌藥物是什么？

推薦：頭孢洛扎-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦和頭孢地爾是治療DTR-銅綠假單胞菌引起的腎盂腎炎和cUTI的首選抗菌藥物。

對于腎毒性可接受的患者，每日一次氨基糖苷類是替代方案。

問題3：治療DTR-銅綠假單胞菌引起的泌尿系統(tǒng)外感染首選的抗菌藥物是什么？

推薦：頭孢洛扎-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦和亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦單藥是治療DTR-銅綠假單胞菌引起的泌尿系統(tǒng)外感染的首選治療方案。

頭孢地爾是替代治療選擇，但專家組建議頭孢地爾僅用于首選藥物不耐受或不敏感的DTR-銅綠假單胞菌感染。

氨基糖苷單藥治療是另一種替代治療方法，但應(yīng)僅限于無并發(fā)癥的血流感染（如尿源性或其他感染源可控制的，如受感染的血管導(dǎo)管已移除）。

問題4：聯(lián)合用藥在DTR-銅綠假單胞菌抗感染治療中的地位如何？

推薦：如果對首選抗菌藥物（即頭孢洛扎-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦或亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦）體外藥敏顯示敏感，不推薦常規(guī)的聯(lián)合抗菌藥物治療DTR-銅綠假單胞菌引起的感染。

盡管經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合抗感染方案治療銅綠假單胞菌感染是合理的，但對于耐藥銅綠假單胞菌感染，比較頭孢洛扎-他唑巴坦、亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦（通常作為單一治療）與聯(lián)合方案的觀察性研究和臨床試驗(yàn)并未顯示后者優(yōu)于前者。相反，繼續(xù)使用第二種藥物會(huì)增加抗生素相關(guān)不良事件的可能性。

如果DTR-銅綠假單胞菌對所有首選藥物均不敏感，可考慮一種敏感的氨基糖苷類聯(lián)合頭孢洛扎-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦或亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦，優(yōu)先選擇MIC最接近其敏感性臨界點(diǎn)的β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑。如果體外藥敏顯示對氨基糖苷類也均不敏感，可考慮多黏菌素B聯(lián)合首選β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑。

AMR領(lǐng)域是動(dòng)態(tài)的、快速發(fā)展的，抗耐藥菌感染治療這一問題將持續(xù)挑戰(zhàn)臨床醫(yī)師。隨著新的抗耐藥病原體藥物被納入臨床實(shí)踐，本AMR治療指導(dǎo)文件將基于新的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)更新。此外，在今后的版本中將納入其他重要革蘭陰性病原體。