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人類免疫缺陷病毒感染者預(yù)防人乳頭瘤病毒相關(guān)腫瘤的研究現(xiàn)狀

2021-09-30 09:14:50盧洪洲
中國感染與化療雜志 2021年5期
關(guān)鍵詞:危型感染者感染率

章 清, 盧洪洲

艾滋病是全球性公共健康問題,據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署(Joint United Nations Programme on HIV/AIDS,UNAIDS)[1]于2020年發(fā)布的報告顯示,截至2019年底全球現(xiàn)存活HIV感染者為3 800萬,新發(fā)感染人數(shù)為170萬,接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy,ART)者為2 540萬,覆蓋率達67%。ART能夠有效降低HIV感染的發(fā)病率和病死率,使患者獲得預(yù)期壽命并提高生活質(zhì)量[2]。然而,HIV感染者患艾滋病相關(guān)腫瘤和非艾滋病定義性腫瘤的危險性很大,其中包括了人乳頭瘤病毒(HPV)相關(guān)癌癥。目前宮頸癌被認為是艾滋病定義性腫瘤,而肛門癌被認為是非艾滋病定義性腫瘤[3]。絕大多數(shù)情況下,HPV感染具有自限性,在引起疾病之前能夠被機體免疫系統(tǒng)所清除[4],但在感染HIV的女性患者中,由于HIV導(dǎo)致HPV高感染率和低清除率,從而具有更高的低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesions, LISL)、高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesions, HISL)的發(fā)病率和發(fā)生宮頸癌 (cervical cancer) 的風(fēng)險[5-6]。盡管在HIV的治療與護理方面取得了巨大進展,在接受有效ART的HIV感染者中,肛門HPV感染和HSIL的流行率仍然很高,HPV相關(guān)的肛門癌癥發(fā)病率持續(xù)上升[7]。本文通過分析HIV感染者發(fā)生HPV相關(guān)腫瘤的風(fēng)險,提出了HPV聯(lián)合預(yù)防策略,以減少HIV感染者發(fā)生HPV相關(guān)腫瘤的風(fēng)險、降低HPV相關(guān)癌癥的發(fā)病率和死亡率,為我國管理HIV結(jié)合控制HPV相關(guān)腫瘤的方法提供參考。

1 HIV是HPV相關(guān)腫瘤的危險因素

1.1 人群HPV感染率:HIV陽性人群顯著高于HIV陰性人群

HIV和HPV之間存在相互作用,HPV感染是HIV感染的危險因素,HIV感染是發(fā)生HPV相關(guān)癌癥的危險因素[3]。大量研究發(fā)現(xiàn)HIV感染人群的HPV患病率明顯高于未感染HIV人群:一項單中心前瞻性隊列研究共納入了297例男性HIV感染者,其中192例為男男同性戀者(men who have sex with men,MSM),結(jié)果發(fā)現(xiàn)整體HPV感染率為61%,其中HPV感染率在MSM中為77%,異性戀者為29%;高危型HPV感染率在MSM中為69%,異性戀者中為23%[8]。研究說明了HIV感染者中鱗狀上皮內(nèi)病變的發(fā)生率很高,MSM的發(fā)病率明顯高于異性戀者,MSM是肛門鱗狀上皮內(nèi)病變的獨立危險因素。一項meta分析評估了非艾滋病患者癌癥風(fēng)險因素在HIV感染者中的流行率[9],其中18宗研究報告了HPV的流行率,宮頸HPV總體流行率為64%,宮頸高危型HPV的總體流行率為46%,大多數(shù)關(guān)于肛門HPV感染的研究人群為MSM,其中肛門任一類型HPV總體流行率為91%,高危型HPV的總體流行率為68%。萬建玉等[10]選取了2017—2018年廣東深圳進行宮頸癌篩查的HIV感染女性,以同期進行篩查的HIV未感染(陰性)女性作為對照各550例,結(jié)果顯示HIV感染女性的HPV感染率、高危型HPV感染率、多重HPV感染、細胞學(xué)異常發(fā)生率以及其他陰道疾病感染率均顯著高于HIV未感染女性。高鳴等[11]共納入140例HIV感染MSM人群進行檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSM人群中HPV感染為109例,陽性率為77.86%,其中高危型HPV感染為81例,陽性率為57.8%;在109例HIV陽性合并HPV感染的MSM人群中,以多重HPV感染為主,占71.56%。

1.2 HIV患者發(fā)生HPV相關(guān)腫瘤的風(fēng)險增加

HIV感染人群獲得相關(guān)腫瘤的風(fēng)險較HIV陰性人群更高,這與HIV感染相關(guān)的免疫抑制降低了控制致癌病毒過程的能力有關(guān)[12]。HPV感染可引起相關(guān)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,在這個過程中,高危型HPV長期持續(xù)感染為引起癌癥的主要原因,高危型HPV持續(xù)感染可引起子宮頸、外陰、陰道、肛門等部位的癌前病變,最終可進展為浸潤性癌。一項meta分析顯示,與HIV未感染女性相比,HIV感染女性感染HPV的風(fēng)險更高、HPV清除率更低,從而具有更高的HPV感染率、LISL、HISL發(fā)病率以及宮頸癌的發(fā)病率[5]。Clifford等[6]納入了86項研究共19 883例來自不同國家的HIV感染女性,對其高危型HPV流行率進行了系統(tǒng)評價和meta分析,發(fā)現(xiàn)細胞學(xué)檢查正常的HIV感染女性占比59%,非典型鱗狀細胞、LISL、HISL、1級宮頸上皮內(nèi)瘤變、2級宮頸上皮內(nèi)瘤變、3級宮頸上皮內(nèi)瘤變以及侵入性宮頸癌分別占9%、11%、6%、6%、2%、3%和4%。其中非洲是最具有代表性的地區(qū),發(fā)生的侵入性宮頸癌事件占總事件的96.7%;HPV-16、HPV-18和HPV-45在侵入性宮頸癌HPV感染中所占比例大。因此,HPV感染尤其是高危型HPV感染,應(yīng)值得HIV感染女性特別關(guān)注。肛門癌是HIV感染者中越來越常見的非艾滋病定義性癌癥,其中HPV-16是70%肛門癌中最常見的基因型[12]。HPV在年輕和性活躍人群中非常普遍,因為HPV是通過任何涉及皮膚至皮膚、皮膚至黏膜的性活動進行傳播,包括了陰道、肛門和口交[13],這意味著MSM也具有一定發(fā)生HPV感染和HPV相關(guān)癌癥的風(fēng)險;其中,HIV感染的MSM肛門HPV感染率極高,可近100%[7]。一項橫斷面研究對320例HIV感染的MSM進行肛管細胞學(xué)檢查,198例肛門細胞學(xué)檢查正常,在122例細胞學(xué)異常的患者中,36%患者為肛門LSIL;51%為肛門HSIL,通過多因素分析發(fā)現(xiàn),接受ART≥24個月與肛門HSIL減少有關(guān),即長期接受ART對肛門癌的進展具有潛在保護作用[14]。

研究發(fā)現(xiàn)HPV感染以及相關(guān)腫瘤的危險因素包括了低CD4+T淋巴細胞計數(shù)和高HIV病毒載量[15-17]:與CD4+T淋巴細胞計數(shù)大于500/mm3的女性HIV感染患者相比,CD4+T淋巴細胞計數(shù)小于200/mm3和在200~500/mm3的女性HIV感染患者清除HPV的可能性分別降低了71%和32%[15]。ACTG 5298研究探討了4價HPV疫苗對預(yù)防HIV陽性MSM和女性發(fā)生肛門HPV持續(xù)感染的效果[16],共納入了575例受試者,其中男性為472例,女性為103例;其中98%參與者接受了聯(lián)合ART,平均持續(xù)時間為4.9年;研究發(fā)現(xiàn)有33%參與者肛門活檢為HISL,與未發(fā)生HISL的受試者相比,該部分參與者的絕對和最低CD4+T細胞計數(shù)較低,病毒載量>50拷貝/mL。一項隨機安慰劑對照試驗分析了關(guān)于肛門黏膜中感染高危型HPV相關(guān)的風(fēng)險因素,多變量分析顯示病毒載量≥200拷貝/mL是高危型HPV感染的風(fēng)險預(yù)測因素,年齡增長是防止感染的保護因素[17]。

2 預(yù)防HPV相關(guān)腫瘤的聯(lián)合策略

2.1 HPV疫苗接種

目前,針對HPV感染最有效、最特異的手段是預(yù)防性接種HPV疫苗,它能夠從根本上阻斷HPV傳播,是一項重要的初級預(yù)防策略。2020年UNAIDS發(fā)布了2025年艾滋病防控目標[18],其中包括了95%育齡婦女接受艾滋病、性健康和生殖健康服務(wù),而性健康和生殖健康服務(wù)中則包含了接種HPV疫苗、宮頸癌監(jiān)測和管理。目前上市的HPV疫苗有3種,分別是2價、4價以及9價疫苗 (見表1)。研究發(fā)現(xiàn)HPV疫苗對成年HIV感染者來說是安全且具有高度免疫原性的[17,19]:一項隨機雙盲安慰劑對照試驗[17]評估了4價HPV疫苗在HIV感染MSM中的安全性和免疫原性,該研究于2012—2014年共納入了162例受試者,其中91.8%受試者接受ART,平均CD4細胞計數(shù)為688.5/μL,肛門黏膜中高危型HPV感染率達73.7%;最終納入的129例受試者被隨機分配為接種疫苗組(66例)和安慰劑組(63例),結(jié)果顯示76% HIV患者在接種第3劑疫苗后的第1個月具有可測量的抗體水平,未發(fā)生與疫苗接種相關(guān)的嚴重不良事件;另一項開放標簽隊列研究評估了4價HPV疫苗對HIV陽性婦女的安全性和免疫原性,該研究于2008—2012年在加拿大14所艾滋病門診診所招募了372例女性,共310例至少接受了一劑HPV疫苗,277例接受了3劑,72%參與者在基線時病毒載量已被抑制(<40拷貝/mL),CD4+T細胞計數(shù)中位數(shù)為510/mm3,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與未接種疫苗的參與者相比,首次接種疫苗的婦女抗體反應(yīng)峰值高出1.74~3.05倍,因此計劃在病毒抑制時接種HPV疫苗是最大限度地提高疫苗免疫反應(yīng)的最佳選擇[19]。此外,研究結(jié)果提供了強有力的證據(jù)表明老年HIV陽性婦女仍然可以從HPV疫苗接種中受益。Mcclung等[20]為了進一步評估疫苗的影響,分析了來自5個站點的人口監(jiān)測數(shù)據(jù),對年齡為18~39歲、診斷為2~3級宮頸上皮內(nèi)瘤變或原位腺癌(CIN2+)婦女的標本進行了37種HPV類型的檢測,在10 206例中,HPV16/18陽性CIN2+病例的比例和估計數(shù)量從2008年的52.7%下降至2014年的44.1%,其中在接種疫苗的婦女中下降幅度最大。研究表明在美國推出HPV疫苗的8年內(nèi),18~39歲女性中由HPV疫苗類型引起的宮頸癌前病變比例和估計數(shù)量總體呈下降趨勢,證明了HPV疫苗接種計劃在美國的高度有效性影響。

表1 目前可用的預(yù)防性HPV疫苗之間的比較

以上研究表明預(yù)防性接種HPV疫苗對HIV感染者是安全且具有免疫原性的,因此應(yīng)將HPV疫苗納入HIV感染者的腫瘤預(yù)防計劃中。但需要注意的是,最易患肛門癌的人群是與男性發(fā)生性關(guān)系的HIV陽性男性[21],如果只對女性人群進行疫苗接種,這部分人群則無法獲得群體免疫保護,因此有必要將該部分人群也納入疫苗接種計劃中。

2.2 早期篩查

由于宮頸癌和肛門癌均是可預(yù)防的疾病,因此進行常規(guī)篩查是一項重要的預(yù)防和控制措施。一項前瞻性研究評估了672例HIV抗體陽性和陰性婦女宮頸癌的患病情況,發(fā)現(xiàn)HIV陽性宮頸癌患者的平均年齡要比HIV陰性宮頸癌患者小15歲,感染HIV的婦女患宮頸癌的時間要比未感染HIV婦女早10~15年,意味著HIV感染狀態(tài)加速了宮頸癌的進展[22]。因此,針對HIV感染者需要盡早開始篩查,并且縮短篩查間隔時間。一般而言,建議從確診HIV感染起對所有成年婦女進行篩查,并且根據(jù)當(dāng)?shù)貙嶋HHPV檢測的不同情況,建議每隔1~3年進行一次篩查[23]。一項meta分析評估了埃塞俄比亞HIV感染女性宮頸癌篩查的流行率及其相關(guān)因素,發(fā)現(xiàn)埃塞俄比亞HIV感染女性接受宮頸癌篩查的比例很低,宮頸癌篩查的總流行率為18.17%,其中教育水平、對宮頸癌的了解情況以及感知水平與HIV感染女性的宮頸癌篩查情況密切相關(guān);研究結(jié)果表明,除了提供篩查服務(wù)外,還需要改進現(xiàn)有的國家宮頸癌篩查策略,加強生殖健康教育和宣傳;此外,宮頸篩查服務(wù)應(yīng)與常規(guī)護理和治療相結(jié)合,以便HIV感染婦女更易獲取相關(guān)咨詢服務(wù)[24]。

盡管已經(jīng)提出了各種各樣的肛門癌篩查策略,但目前沒有一種策略在隨機對照試驗中得到評估,國際上對最佳的肛門癌篩查策略也沒有達到共識[25]。但由于肛門癌與宮頸癌的相似性以及HIV感染人群中日益增加的肛門癌負擔(dān),對肛門癌進行篩查是合理的。因此,應(yīng)對感染HIV的MSM進行早期肛門細胞學(xué)篩查,以實現(xiàn)早診斷、早治療,從而降低肛門癌發(fā)生的危險。此外,在HPV相關(guān)癌癥的早期篩查中,對于篩查方法的選擇應(yīng)主要取決于各個國家和地區(qū)實際的醫(yī)療資源提供情況和人群的接受程度,以實現(xiàn)最大規(guī)模的人群篩查隊列。

3 總結(jié)與展望

隨著HIV感染者預(yù)期壽命的不斷增加,延長的生存期為宮頸癌、肛門癌和其他HPV相關(guān)癌癥的發(fā)生發(fā)展提供了更多的時間,這意味著人群預(yù)防HPV相關(guān)癌癥的需求也將逐漸增加,因此亟需有效的HPV預(yù)防和管理策略。

HPV疫苗可有效預(yù)防發(fā)生HPV相關(guān)腫瘤,已有國家對HIV感染者提出了進行HPV疫苗接種的建議。在我國,HPV疫苗對HIV感染者的預(yù)防作用知之甚少。一項橫斷面研究評估了我國烏魯木齊MSM對HPV疫苗的態(tài)度和可接受性,調(diào)查結(jié)果顯示MSM對HPV的了解很少,但大部分的MSM在咨詢后愿意接受HPV疫苗,其中感染HIV的MSM更愿意進行疫苗接種并愿意支付疫苗接種費用[26]。因此醫(yī)務(wù)人員不僅需要關(guān)注HIV感染者的HPV感染情況,同時應(yīng)在HIV感染者中大力推廣HPV疫苗,對該人群進行相關(guān)知識宣教例如HPV感染的危險性、早期進行HPV篩查的必要性以及相關(guān)疫苗接種的建議等,以促進人群對疫苗的認識和了解,從而進一步提高對疫苗的接受程度。此外,在提出疫苗接種建議時,醫(yī)務(wù)人員需要針對不同年齡、不同性別人群進行相關(guān)疾病和疫苗知識的宣教,指導(dǎo)人群選擇符合個體健康狀況以及經(jīng)濟條件的疫苗類型,從而大大提高疫苗的有效性。

對于年齡太大無法接種疫苗,或在接種疫苗之前已經(jīng)接觸過HPV16和HPV18的男性或女性HIV感染者,早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療的二級預(yù)防可能是降低其患癌癥風(fēng)險的重要手段。因此,針對該部分人群,需要重點關(guān)注腫瘤篩查和相關(guān)管理方案,以降低HIV感染者發(fā)生后續(xù)癌癥的危險。此外,需要注意的是安全性行為措施也是減少HPV傳播和感染風(fēng)險的重要因素,因此在宣教的過程中應(yīng)告知人群減少危險性行為,從而降低將HIV傳播給性伴侶的風(fēng)險,同時避免傳播HPV。

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