樊保敏，徐麗娟，楊 帆，陸光富，劉月娥，周永云

(1.云南民族大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境學(xué)院,云南 昆明 650500; 2.云南民族大學(xué) 民族醫(yī)藥學(xué)院，云南 昆明 650500)

許多天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)中都含有四元碳環(huán)結(jié)構(gòu)[1-4].過渡金屬催化的冰片烯類化合物與炔烴的不對稱[2+2]環(huán)加成反應(yīng)為環(huán)丁烷衍生物的制備提供了一種簡單的方法，在天然產(chǎn)物中間體的合成中起著重要作用[5-7]. Gerhard等[8]報(bào)道了在 25 ℃ 的DCM中加入Co(dppp)Br2、Zn和ZnI2催化降冰片烯與內(nèi)炔發(fā)生[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，收率最高達(dá)99%，但沒有實(shí)現(xiàn)手性控制.周建榮等[9]使用Pd(dba)2和雙噁唑啉類配體共同催化，實(shí)現(xiàn)了冰片烯與丙炔醋酸鹽的不對稱[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，收率最高為89%，ee值最高為93%.Cramer等[10]制備了一種手性CpxRu(II)Cl催化劑，加入Bu4NCl為添加劑，在 0 ℃ 條件下催化降冰片烯類化合物與內(nèi)炔發(fā)生[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，最高收率為98%，最高ee值為98%.Shibata小組[11]報(bào)道了[Rh(cod)(H8-BINAP)]BF4催化降冰片烯與炔基酯發(fā)生[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，最高收率為98%，最高ee值為99%.

文獻(xiàn)[12-13]曾使用 [Ir(COD)Cl]2和手性配體(R)-Xylyl-Phanephos的催化體系(如圖1所示)，實(shí)現(xiàn)了苯并降冰片烯類衍生物與端基炔烴發(fā)生不對稱[2+2]環(huán)加成反應(yīng).結(jié)果表明，橋鏈上原子的種類決定了反應(yīng)的對映選擇性，配位能力強(qiáng)的雜原子，如X=O和X=N時(shí)，對[2+2]環(huán)加成反應(yīng)具有良好的對映體選擇性，ee值大于90%；X=C時(shí)大大降低了反應(yīng)的對映選擇性，產(chǎn)物的ee值主要在69%～80%之間.

圖1 Ir催化的苯并降冰片烯與端炔的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)

由于金屬鎳價(jià)廉，催化活性好，文獻(xiàn)[14]發(fā)現(xiàn)了一種由NiI2和ZnI2組成的雙催化劑體系(如圖2a所示)，與手性配體(R)-SIPHOS-Me一起，成功實(shí)現(xiàn)了端基炔烴與氮雜苯并降冰片烯的不對稱[2+2]環(huán)化反應(yīng)，得到的產(chǎn)物對映體選擇性普遍較好，最高ee值為96%.同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了由Ni(COD)2和螺環(huán)手性單膦配體(R)-SIPHOS-Ph-Mor組成的催化體系(如圖2b所示)可催化氮雜/氧雜苯并降冰片烯與內(nèi)炔的不對稱[2+2]環(huán)加成反應(yīng)[15]，最高收率92%，最高ee值93%.

圖2 鎳催化的苯并冰片烯與端炔的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)

為拓展此手性催化劑對橋上原子為碳原子的苯并降冰片烯與內(nèi)炔的不對稱[2+2]環(huán)加成反應(yīng)適用性,嘗試將此催化條件應(yīng)用于苯并降冰片烯與內(nèi)炔的不對稱[2+2]環(huán)加成反應(yīng)反應(yīng), 并取得了較好的收率和對映選擇性.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

電熱鼓風(fēng)干燥箱;液相柱(OJ-H、OD-H、AD-H);暗箱式紫外分析儀;奧豪斯電子天平;循環(huán)水式真空泵;低溫冷卻液循環(huán)泵;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀;低溫控溫?cái)嚢杵?電磁加熱攪拌器;高效液相色譜儀;VG Autospec-3000型質(zhì)譜儀;Brucker 400 MHz核磁共振儀;熔點(diǎn)測定儀;米開羅那真空無水無氧手套箱.

制備無水溶劑：THF、Toluene、1,4-dioxane等溶劑，需要在氮?dú)夥諊校尤虢饘兮c除水，加入指示劑二苯甲酮，加熱回流 1 d，當(dāng)溶劑顏色逐漸變成深藍(lán)色后，冷卻到室溫后方可接出備用.金屬、配體及實(shí)驗(yàn)用常規(guī)試劑購買自百靈威公司、安耐吉公司等.冰片烯類化合物及部分內(nèi)炔，由實(shí)驗(yàn)室自行合成.

1.2 不對稱[2+2]環(huán)加成反應(yīng)的一般操作

將反應(yīng)管、磁子、橡膠塞烘干送入無水無氧手套箱中.在氬氣氛圍下的無水無氧手套箱中，分別稱取苯并降冰片烯類化合物(0.2 mmol)，炔烴(0.6 mmol)， (R)-SIPHOS-Ph-Mor(0.022 mmol)，Bu4NI (0.02 mmol)和Ni(COD)2(0.01 mmol)一起放入反應(yīng)管中，再加 2 mL 的無水THF作為溶劑，塞好塞子，把反應(yīng)管送出手套箱.油浴鍋設(shè)置溫度為 60 ℃，700 r/min，反應(yīng)管置于油浴鍋中反應(yīng).TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸濃縮，經(jīng)薄層色譜分析后，石油醚柱層析得到產(chǎn)物.目標(biāo)產(chǎn)物稱重計(jì)算收率，用HPLC手性柱測量對映選擇性，400 MHz 核磁共振儀確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu).

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.1.1 配體的篩選

根據(jù)前期的研究，可知Ni(COD)2與螺環(huán)手性單膦配體的配合物對冰片烯環(huán)加成反應(yīng)具有促進(jìn)作用.因此本實(shí)驗(yàn)選擇苯并降冰片烯和1-苯基-1-丙炔為反應(yīng)底物，在無水無氧手套箱中，以金屬前體 Ni(COD)2，添加劑Bu4NI，在四氫呋喃溶劑中，80 ℃ 的條件下，對不同類型的手性配體進(jìn)行篩選，選取了5個(gè)不同的螺環(huán)手性單膦配體、(R)-BINAP、2個(gè)嗎啉環(huán)的單膦配體，結(jié)果如下圖3所示.從圖3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，其他幾個(gè)螺環(huán)手性單膦配體的反應(yīng)效果都不太好，只有當(dāng)使用配體(R)-SIPHOS-Ph-Mor時(shí)，其收率及ee值明顯地得到了提高，獲得83%的收率和90%的ee值；另外，配體(R)-BINAP不發(fā)生反應(yīng)，嗎啉環(huán)的單膦配體(R)-Monophos和(R)-Morpholine反應(yīng)效果很差.因此，最終選擇(R)-SIPHOS-Ph-Mor作為接下來?xiàng)l件優(yōu)化實(shí)驗(yàn)中的配體.

圖3 手性配體的篩選

2.1.2 其他反應(yīng)條件的篩選

苯并降冰片烯和1-苯基-1-丙炔反應(yīng)時(shí)，在體系中加入11%的手性配體 (R)-SIPHOS-Ph-Mor，分別對添加劑、金屬前體、溶劑、溫度進(jìn)行篩選,反應(yīng)條件:1a(0.2 mmol),n1a∶n2a∶nNi(COD)2∶n[(R)-SIPHOS-Ph-Mor]∶nBu4NI為1∶3∶0.05∶0.11∶0.1；ee%經(jīng)HPLC(OJ-H)檢測.結(jié)果如下表2所示.

圖4 苯并降冰片烯和1-苯基-1-丙炔反應(yīng)

表1 添加劑、金屬前體、溶劑、溫度的篩選

續(xù)表1

當(dāng)體系中沒有添加劑時(shí)收率僅有69%(序號(hào)1)，對一些含有Zn的路易斯酸進(jìn)行了篩選時(shí)，發(fā)現(xiàn)ZnBr2和Zn(OTf)2不發(fā)生反應(yīng)(序號(hào)2, 3)；對含有碘的CuI和Bu4NI進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)CuI不發(fā)生反應(yīng)(序號(hào)4)，僅有ZnI2得到了21%的收率(序號(hào)5)，但當(dāng)加入Bu4NI時(shí)，反應(yīng)收率提高到了83%，ee值為90%，說明添加劑對該反應(yīng)有促進(jìn)作用，能夠降低反應(yīng)的能壘、提高反應(yīng)的收率和選擇性(序號(hào)6).于是又對一些季銨鹽進(jìn)行了篩選(序號(hào)7～10)，發(fā)現(xiàn)依舊是Bu4NI反應(yīng)效果最佳.接下來對金屬前體進(jìn)行篩選(序號(hào)11～13)，除Ni(COD)2外的其他鎳金屬在該反應(yīng)體系下不發(fā)生反應(yīng)，所以依舊選擇 Ni(COD)2作為金屬前體來催化[2+2]環(huán)加成反應(yīng).然后對溶劑進(jìn)行了篩選(序號(hào)6，14-19)，從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，甲基叔丁基醚、二甲醚、四氫呋喃這3個(gè)溶劑的收率及ee值都很好，其中，溶劑DME的收率及ee值最高，但因?yàn)槎酌训姆悬c(diǎn)較低，在實(shí)驗(yàn)過程中處理比較麻煩.因此，選擇實(shí)驗(yàn)室常規(guī)溶劑四氫呋喃作為該反應(yīng)的溶劑.最后對反應(yīng)體系的溫度進(jìn)行了梯度考察(序號(hào)6，20～21)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，3個(gè)溫度梯度下對映選擇性變化不大，但 40 ℃ 時(shí)收率低，副產(chǎn)物多，60 ℃ 的收率最高，升高溫度至 80 ℃ 時(shí)收率略有下降.因此，在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中選擇 60 ℃ 作為反應(yīng)溫度.

綜合以上實(shí)驗(yàn)篩選結(jié)果，確定適合于該反應(yīng)的最佳條件如圖5所示：在無水無氧真空手套箱中，使用1當(dāng)量的苯并降冰片烯與3當(dāng)量的炔烴進(jìn)行反應(yīng)，催化體系為 5 mol% 的Ni(COD)2和 11 mol% 的手性配體(R)-SIPHOS-Ph-Mor絡(luò)合成配合物，加入 10 mol% 的添加劑Bu4NI，加 2 mL 的無水THF溶劑，于 60 ℃ 下進(jìn)行反應(yīng).

圖5 條件優(yōu)化結(jié)果

2.2 底物適用性的探究

在最佳反應(yīng)條件下, 對苯并降冰片烯與內(nèi)炔的不對稱[2+2]環(huán)加成反應(yīng)的底物適用范圍進(jìn)行了研究. 首先對具有不同取代基的苯并降冰片烯進(jìn)行研究, 考察底物的電子效應(yīng)及空間位阻對反應(yīng)的影響.結(jié)果如圖6所示.

圖6 苯并降冰片烯類化合物與1-苯基-1-丙炔的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)

圖6的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，苯并降冰片烯及其衍生物都能很好地與1-苯基-1-丙炔發(fā)生不對稱的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，產(chǎn)物實(shí)現(xiàn)了較好的手性控制.當(dāng)苯并冰片烯的6位和7位上的取代基為供電子基時(shí)，收率大于80%，對映選擇性大于84%，其中底物6,7-二甲氧基苯并冰片烯的加成產(chǎn)物3ea獲得了最高的ee值為92%；當(dāng)?shù)孜?f(R=Br)取代基為吸電子基團(tuán)時(shí)，收率大大降低，僅有11%，但對映選擇性仍然大于83%；當(dāng)?shù)孜?g(R=亞甲基二甲氧基)的碳橋上有較大空間位阻的基團(tuán)存在時(shí)，也會(huì)使其收率降低，但不影響其對映選擇性.另外，降冰片烯1i也能在該體系下發(fā)生反應(yīng)，得到中等收率為76%.

接下來，通過合成一系列不同取代基的內(nèi)炔，考察空間位阻效應(yīng)和電子效應(yīng)影響下，不同炔烴在該反應(yīng)體系下的適應(yīng)性.

圖7 苯并降冰片烯與炔烴的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)

用苯并降冰片烯與不同取代基的炔烴分別進(jìn)行了反應(yīng)，從圖7中可以看出，當(dāng)芳基炔烴的一端為脂肪鏈時(shí)，與苯并降冰片烯進(jìn)行[2+2]環(huán)加成反應(yīng)都得到了很好的收率和對映選擇性，隨著脂肪鏈的加長，收率略有降低，但不影響對映選擇性.但當(dāng)芳基炔烴的苯環(huán)對位上存在取代基時(shí)，無論是供電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán)，其反應(yīng)收率和選擇性都降低.另外，當(dāng)苯并降冰片烯和苯乙炔進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，收率和對映選擇性也降低.

為了深入研究不同取代基的底物對此反應(yīng)條件的適用性，又拓展了更多的底物.用不同取代基的苯并冰片烯類化合物分別與1-苯基-1-丁炔和1-苯基-1-戊炔分別進(jìn)行不對稱[2+2]環(huán)加成反應(yīng).

如圖8所示，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明用不同取代基的苯并冰片烯類化合物分別與1-苯基-1-丁炔進(jìn)行[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，依舊是底物3f(R=Br)取代基為吸電子基時(shí)反應(yīng)效果不好，而供電子基的苯并冰片烯能夠?qū)崿F(xiàn)較好的收率和手性控制.其中3hb獲得最高ee值為92%.

圖8 苯并降冰片烯類化合物與1-苯基-1-丁炔的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)

如圖9所示，7個(gè)苯并冰片烯類化合物分別與1-苯基-1-戊炔進(jìn)行反應(yīng)，隨著炔烴上C鏈的增長，與前面的1-苯基-1-丙炔和1-苯基-1-丁炔相比，從反應(yīng)結(jié)果的整體來看，目標(biāo)產(chǎn)物的收率都略有降低，尤其是3dc和3hc這2個(gè)的收率變低了.但是，當(dāng)6,7-二甲氧基苯并冰片烯與1-苯基-1-戊炔進(jìn)行加成反應(yīng)時(shí)，得到的目標(biāo)產(chǎn)物3ec獲得了最高的收率為91%.

圖9 苯并冰片烯類化合物與1-苯基-1-戊炔的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)

2.3 目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)表征

3 結(jié)語

與所報(bào)道的鎳催化體系不同的是，本研究在Ni(COD)2和手性配體(R)-SIPHOS-Ph-Mor的催化體系中加入了添加劑四丁基碘化銨，使得橋上原子為碳原子的苯并降冰片烯類化合物與內(nèi)炔發(fā)生了不對稱[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，成功合成了高收率及高對映選擇性的含有環(huán)丁烯結(jié)構(gòu)的全新化合物.該方法為構(gòu)建含四元碳環(huán)的復(fù)雜手性分子提供了一定的理論參考和實(shí)踐基礎(chǔ).