陳 瑩， 黃東勉， 譚 輝

(1.?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院針灸康復(fù)科，海南 ?？?570216；2.海南省醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)交流管理中心，海南 ?？?570216；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，安徽 合肥 230012)

短暫性腦缺血發(fā)作為臨床常見顱內(nèi)血管疾病，西醫(yī)治療以凝血酶抑制劑、低分子肝素等為主，雖能在一定程度上改善腦血流動(dòng)力，但整體療效仍不理想[1-2]。中醫(yī)認(rèn)為，短暫性腦缺血發(fā)作病機(jī)主要為“血濁”，血濁引起的血?dú)馕蓙y、血瘀形成是引發(fā)本病的主要原因，需以益氣通絡(luò)、活血化瘀治之[3-4]。

脈絡(luò)寧注射液為臨床治療缺血性腦卒中的常用中成藥，具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之功效，在改善患者腦血流動(dòng)力學(xué)方面具有良好效果[5]。另外，通督調(diào)神針刺法是中醫(yī)治療短暫性腦缺血發(fā)作的特色療法，能有效改善患者腦血流低灌注情況[6-7]。因此，本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，首次采用脈絡(luò)寧注射液聯(lián)合通督調(diào)神針刺法治療短暫性腦缺血發(fā)作患者，并從腦血流、血清同型半胱氨酸(Hcy)、白介素-33(IL-33)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)等角度出發(fā)探究其臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年5月至2020年1月收治于 ?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院的129例短暫性腦缺血發(fā)作患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組、對(duì)照組A、對(duì)照組B，每組43例，3組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

表1 3組一般資料比較

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合短暫性腦缺血發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②中醫(yī)辨證分型為氣虛血瘀型[9]；③近3個(gè)月內(nèi)無(wú)手術(shù)、外傷、出血史；④無(wú)認(rèn)知功能障礙；⑤能耐受針灸；⑥對(duì)本研究藥物無(wú)禁忌；⑦患者知曉本研究，簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往有腦卒中病史；②合并惡性腫瘤；③合并腦腫瘤、腦部血管畸形、癲癇等疾病；④合并嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙；⑤合并血液系統(tǒng)疾??；⑥合并嚴(yán)重感染性疾病、自身免疫性疾?。虎咭缽男圆?，不能配合完成研究。

1.3 治療手段 對(duì)照組A參照《中國(guó)短暫性腦缺血發(fā)作早期診治指導(dǎo)規(guī)范(2016年)》給予常規(guī)治療，包括降壓、降糖、降脂、低分子右旋糖酐、改善循環(huán)、吸氧等[10]，前2 d輸液泵泵注10 mL阿加曲班(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050918)+50 mL生理鹽水，15 mL/h，每天2次；后5 d靜脈滴注10 mL阿加曲班+250 mL生理鹽水，每天2次。對(duì)照組B在常規(guī)治療基礎(chǔ)上靜脈滴注30 mL脈絡(luò)寧注射液(金陵藥業(yè)股份有限公司南京金陵制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字Z32021102)+250 mL生理鹽水，每天1次。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上靜脈滴注脈絡(luò)寧注射液并給予通督調(diào)神針刺法，其中通督調(diào)神針刺法參照《張道宗臨床治驗(yàn)》[11]，選取百會(huì)、啞門、風(fēng)府、大椎、身柱、神道、至陽(yáng)、命門、腰陽(yáng)關(guān)、頸夾脊諸穴，采用無(wú)菌針灸針(北京中研太和醫(yī)療器械有限公司，京食藥監(jiān)械2013第2270001號(hào)，40 mm×0.30 mm)，針灸前穴位處皮膚常規(guī)消毒，施行快速進(jìn)針法，得氣后留針30 min，于進(jìn)針后10、20、30 min各行針1次，每天1次，持續(xù)6 d后休息1 d。3組均以1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)2個(gè)療程。

1.4 療效評(píng)價(jià) 參照《中風(fēng)先兆診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[12]進(jìn)行評(píng)估，計(jì)算療效指數(shù)，公式為=[(治療前中醫(yī)證候評(píng)分-治療后中醫(yī)證候評(píng)分)/治療前中醫(yī)證候評(píng)分]×100%，療效指數(shù)≥95%為臨床治愈，60%～94%為顯效，20%～59%為有效，<20%為無(wú)效?？傆行?[(臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.5 指標(biāo)檢測(cè) (1)中醫(yī)證候評(píng)分，包括眩暈程度、眩暈發(fā)生次數(shù)、偏身麻木程度、偏身麻木次數(shù)、言語(yǔ)蹇澀、昏厥、瞬時(shí)性視歧昏瞀，采用4級(jí)評(píng)分法評(píng)估，0分為無(wú)癥狀；2分為偶爾發(fā)作，或僅持續(xù)數(shù)分鐘至2 h；3分為經(jīng)常發(fā)作，或持續(xù)2～24 h；6分為頻繁發(fā)作，持續(xù)24 h以上[13]；(2)腦氧代謝、腦部血流指標(biāo)，包括腦靜脈血氧含量(CjvO2)，頸內(nèi)靜脈血氧飽和度(SjvO2)，左椎動(dòng)脈(LVA)、右椎動(dòng)脈(RVA)、基底動(dòng)脈(BA)血流速度，采集各時(shí)間段橈動(dòng)脈及頸內(nèi)靜脈血各5 mL，PL2000Plus型血?dú)馍治鰞x(南京普朗醫(yī)療設(shè)備有限公司)檢測(cè)CjvO2、SjvO2，JH型彩色超聲經(jīng)顱多普勒血流分析儀(江蘇佳華電子設(shè)備有限公司)檢測(cè)LVA、RVA、BA血流速度；(3)凝血指標(biāo)，包括活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血小板(PLT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(FIB)，取各時(shí)間段血液樣本，KHB202-1型血凝儀(濟(jì)南金浩峰技術(shù)有限公司)檢測(cè)上述指標(biāo)；(4)血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，包括假血友病因子(vWF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、內(nèi)皮素1(ET-1)、一氧化氮(NO)，采集患者不同時(shí)間段空腹靜脈血各5 mL，3 500 r/min離心5 min后取血清，置于-70 ℃冷藏室中保存，取血清樣本，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)上述指標(biāo)，相關(guān)試劑盒均購(gòu)自南京森貝伽生物科技有限公司；(5)血清脂蛋白磷脂酶A2(LP-PLA2)、非對(duì)稱性二甲基精氨酸(ADMA)、Hcy、IL-33、MMP-9水平，取各時(shí)間段血清樣本，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)上述指標(biāo)，相關(guān)試劑盒均購(gòu)自南京森貝伽生物科技有限公司；(7)不良反應(yīng)發(fā)生率，包括胃腸道反應(yīng)、針刺部位皮膚發(fā)紅。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組A、對(duì)照組B(P<0.05)，對(duì)照組B總有效率高于對(duì)照組A(P<0.05)，見表2。

表2 3組臨床療效比較[例(%)，n=43]

2.2 中醫(yī)證候評(píng)分 治療1、2個(gè)療程后，3組中醫(yī)證候評(píng)分低于治療前(P<0.05)，依次為觀察組<對(duì)照組B<對(duì)照組A(P<0.05)，見表3。

表3 3組中醫(yī)證候評(píng)分比較(分，

2.3 腦氧代謝、腦部血流指標(biāo) 治療1、2個(gè)療程后，觀察組、對(duì)照組B CjvO2、SjvO2及LVA、RVA、BA血流速度升高(P<0.05)，而對(duì)照組A在治療2個(gè)療程后才有上述變化(P<0.05)，其程度依次為觀察組>對(duì)照組B>對(duì)照組A(P<0.05)，見表4。

表4 3組腦氧代謝、腦部血流指標(biāo)比較

2.4 凝血指標(biāo) 治療1、2個(gè)療程后，3組APTT、PT延長(zhǎng)(P<0.05)，PLT縮短(P<0.05)，F(xiàn)IB水平無(wú)明顯變化(P>0.05)，組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 3組凝血指標(biāo)比較

2.5 血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 治療1、2個(gè)療程后，3組vWF、ET-1水平降低(P<0.05)，依次為觀察組<對(duì)照組B<對(duì)照組A(P<0.05)；VEGF、NO水平升高(P<0.05)，依次為觀察組>對(duì)照組B>對(duì)照組A(P<0.05)，見表6。

表6 3組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.6 LP-PLA2、ADMA、Hcy、IL-33、MMP-9水平 治療1、2個(gè)療程后，對(duì)照組A僅LP-PLA2、MMP-9水平降低(P<0.05)，而觀察組、對(duì)照組B LP-PLA2、ADMA、Hcy、MMP-9水平降低(P<0.05)，依次為觀察組<對(duì)照組B<對(duì)照組A(P<0.05)；IL-33水平升高(P<0.05)，依次為觀察組>對(duì)照組B>對(duì)照組A(P<0.05)，見表7。

表7 3組LP-PLA2、ADMA、Hcy、IL-33、MMP-9水平比較

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 對(duì)照組A出現(xiàn)2例胃腸道反應(yīng)，對(duì)照組B出現(xiàn)1例胃腸道反應(yīng)，觀察組出現(xiàn)1例胃腸道反應(yīng)、1例針刺部位皮膚發(fā)紅，3組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.65%、2.33%、4.65%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

短暫性腦缺血發(fā)作多發(fā)于中老年群體，具有發(fā)病突然、完全緩解、反復(fù)發(fā)作等特征[14-15]，西醫(yī)認(rèn)為其發(fā)生與各種原因引起的腦血流動(dòng)力學(xué)異常有關(guān)，改善腦血流為主要治療途徑之一[16]。阿加曲班是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的抗凝藥物，具有抑制血小板凝聚、促進(jìn)纖溶的作用，可溶解血栓，并且能下調(diào)炎性因子水平，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)受損神經(jīng)功能恢復(fù)[17]。

近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合療法廣泛應(yīng)用于腦血管疾病治療中。中醫(yī)將短暫性腦缺血發(fā)作歸屬于“中風(fēng)先兆”范疇，認(rèn)為氣血虧虛造成的腦髓失養(yǎng)是短暫性腦缺血發(fā)作的主要病機(jī)，因此活血化瘀為本病主要治療原則。脈絡(luò)寧注射液由牛膝、玄參、石斛、金銀花組成，具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之功效[18-19]，在保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性、防止斑塊破裂方面起著重要作用[20]；杜瑞麗等[21]證實(shí)，脈絡(luò)寧注射液可降低血黏稠度。本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用脈絡(luò)寧注射液時(shí)能有效改善療效，提示它在短暫性腦缺血發(fā)作治療中具有良好效果。

通督調(diào)神針刺法為國(guó)內(nèi)名老中醫(yī)張道宗教授根據(jù)其臨床研究總結(jié)的特色針刺療法，以督脈腧穴為主，具有疏經(jīng)通絡(luò)、益氣活血、養(yǎng)神健腦之功效。張利達(dá)等[22]指出它在改善短暫性腦缺血發(fā)作患者腦血流方面具有良好效果。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用通督調(diào)神針刺法后能顯著提高療效，進(jìn)一步降低患者中醫(yī)證候評(píng)分，有效提高患者血流速度，其原因可能在于它可加快建立側(cè)支微循環(huán)，促進(jìn)缺血半暗帶區(qū)腦細(xì)胞代償或重組，修補(bǔ)或減輕神經(jīng)細(xì)胞的微損傷，促進(jìn)受損神經(jīng)功能的逐漸恢復(fù)，從而有效改善腦氧代謝與腦部血流，促進(jìn)臨床癥狀改善，增強(qiáng)療效，并且還能改善患者凝血指標(biāo)，證實(shí)它在改善患者腦血流動(dòng)力學(xué)方面具有良好作用。

目前，短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，Hcy、IL-33、MMP-9等因子表達(dá)異常、血管內(nèi)皮功能紊亂等均參與其發(fā)生發(fā)展。雷琦等[23]報(bào)道，ADMA為短暫性腦缺血發(fā)作患者發(fā)生缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因子，在腦卒中發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用；左瑞菊等[24]發(fā)現(xiàn)，LP-PLA2是由血管內(nèi)膜中的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞分泌的具有血管特異性的炎癥標(biāo)志物，在短暫性腦缺血發(fā)作患者血清中呈高表達(dá)狀態(tài)，具有明顯增加短暫性腦缺血發(fā)作患者90 d內(nèi)終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用；有證據(jù)表明，通督調(diào)神針刺能明顯改善缺血性卒中患者血管內(nèi)皮功能[25]。本研究發(fā)現(xiàn)，針?biāo)幝?lián)合后能顯著改善上述因子水平，可能也是其主要治療機(jī)制之一，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率較低，是一種安全有效的治療方案。

綜上可知，脈絡(luò)寧注射液、通督調(diào)神針刺法聯(lián)合常規(guī)治療能通過(guò)多作用機(jī)制減輕短暫性腦缺血發(fā)作患者臨床癥狀，顯著提高療效，安全性較高。