康冰亞， 李春曉， 董鵬永， 朱曉麗， 張 輝， 陳玉歡， 陳天朝， 李學(xué)林， 魏 玉*

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，中藥臨床評價技術(shù)河南省工程實驗室，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，河南 鄭州 450000；3.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院信息科，河南 鄭州 450000)

雷公藤多苷片為中藥復(fù)方制劑，具有抗炎、抑制細(xì)胞免疫和體液免疫、抗腫瘤等藥理作用[1]，用于治療與免疫異常有關(guān)的各種疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紫癜性腎炎、腎病綜合征、濕疹等疾病。該制劑發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)雷公藤多苷既是有效成分，又是毒性成分，治療窗口較窄，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，主要涉及到消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等[2]，隨著其臨床廣泛應(yīng)用，上述不良反應(yīng)也日益暴露出來[3-5]。2012年4月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了藥品不良反應(yīng)信息通報(第46期)，明確應(yīng)用雷公藤制劑時應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險/效益評估。為進(jìn)一步評價雷公藤多苷片臨床用藥的風(fēng)險/效益，并提供臨床數(shù)據(jù)支撐，本研究采用回顧性分析，選取河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫中2019年1月至2019年12月使用過雷公藤多苷片的547例患者醫(yī)囑與病案信息，通過基本統(tǒng)計方法并結(jié)合SPSS Modeler 14關(guān)聯(lián)分析軟件對該制劑臨床應(yīng)用的合理性進(jìn)行分析，尋找風(fēng)險與效益的合理因素。

1 資料與方法

1.1 資料來源 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫中2019年1月至2019年12月使用雷公藤多苷片的住院患者醫(yī)囑信息，排除重復(fù)病歷，共計547例。

1.2 數(shù)據(jù)信息整理 數(shù)據(jù)提取項目的分析指標(biāo)包括患者性別、年齡、體質(zhì)量、診斷(中、西醫(yī))、藥品單次使用劑量、服法及頻次、聯(lián)合用藥，另外合并用藥為最早開始使用、最終停止使用雷公藤多苷片期間所有口服藥物制劑。對信息進(jìn)行規(guī)范化處理時，若涉及到多次開藥的患者，則其基本信息僅統(tǒng)計1次，但其用藥信息以每用藥1次為1例進(jìn)行統(tǒng)計。再依據(jù)《國家基本藥物目錄》，對藥品通用名一致而商品名、口服劑型、規(guī)格不同的藥物統(tǒng)一劃分為同一類藥物。

1.3 數(shù)據(jù)處理 數(shù)據(jù)分析、輔助作圖軟件分別為Excel 2010、Matlab R2016a，對雷公藤多苷片臨床應(yīng)用的關(guān)聯(lián)分析軟件采用SPSS Modeler 14，模型采用Apriori，調(diào)整最小置信度為60%，最小支持度為12%。

1.4 評價依據(jù) 采用回顧性分析，以2016年版《紫癜性腎炎診治循證指南》(中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟學(xué)組)、2010年版《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》(中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會)、藥品說明書等為依據(jù)，從適應(yīng)癥、用法用量、聯(lián)合用藥等方面進(jìn)行用藥合理性分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息 在HIS數(shù)據(jù)庫中提取到的患者病案共547例，其中男性150例，占比27.42%，女性397例，占比72.58%；年齡6～92歲，平均59.91歲，具體見表1。

表1 患者基本信息

2.2 患者診斷情況 本研究建立Apriori模型，設(shè)置最小置信度為60%，最小支持度為12%，進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果見圖1。再對患者中、西醫(yī)出院診斷與藥品說明書、相關(guān)指南進(jìn)行比對析，統(tǒng)計不同疾病使用雷公藤多苷片的臨床應(yīng)用情況，結(jié)果見表2～3。

注：關(guān)聯(lián)線條越粗，關(guān)聯(lián)性越大。圖1 主要中醫(yī)診斷關(guān)聯(lián)情況

表2 主要中醫(yī)診斷分布

表3 主要西醫(yī)診斷分布

2.3 雷公藤多苷片用法用量 雷公藤多苷片說明書明確規(guī)定，該制劑按患者體質(zhì)量每1 kg計，每天1～1.5 mg，分3次飯后服用。使用頻次以每天3次最多(765次，81.64%)，此外還有每天1次(13次，1.39%)、每天2次(141次，15.05%)，另有18次記錄缺失；日用藥總劑量超出規(guī)定的有6次，符合規(guī)定的有88次，低于規(guī)定的有717次，缺失單次用藥劑量記錄的有126次。

2.4 聯(lián)合用藥

2.4.1 數(shù)量 在547例患者11 299條用藥記錄中，聯(lián)合用藥占比99.98%，其中口服制劑共454種，數(shù)量最多的為35種，平均8.53種，中位數(shù)8種，具體見圖2，可知用藥數(shù)量呈正態(tài)分布，并且集中在5～12種。

圖2 聯(lián)合用藥數(shù)量分布

2.4.2 品種 在547例患者11 299條用藥記錄中，與雷公藤多苷片聯(lián)合應(yīng)用的口服制劑共454種，涉及到160種中成藥、294種西藥，占比分別為35.24%、64.76%。將與雷公藤多苷片聯(lián)用頻次前10位的中成藥、西藥品種分別進(jìn)行提取，并根據(jù)藥理作用分類，結(jié)果見表4～5。

表4 與雷公藤多苷片聯(lián)合應(yīng)用的藥物品種(聯(lián)用頻次前10位)

表5 與雷公藤多苷片聯(lián)合應(yīng)用的藥物種類(聯(lián)用頻次前10位)

3 討論

3.1 用藥人群合理性分析 本研究中雷公藤多苷片用藥人群基本合理，患者平均年齡為59.91歲，其中女性150例(27.42%)，男性397例(72.58%)；大多為中老年患者，女性集中在50～70歲之間，而男性集中在60～70歲之間；主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，這跟前期報道女性患者數(shù)量為男性的2～3倍一致[6]。另外，尚有個別病歷為兒童用藥，考慮到雷公藤多苷片說明書中兒童禁用，故建議臨床醫(yī)生慎重考慮，在拓展用藥人群時需有系統(tǒng)的臨床驗證。

3.2 臨床適應(yīng)癥合理性分析 本研究中大部分診斷與雷公藤多苷片說明書規(guī)定的適應(yīng)癥相一致，有少量超適應(yīng)癥用藥的情況，如冠心病、慢性胃炎、糖尿病等，可能是臨床經(jīng)驗性應(yīng)用或文獻(xiàn)報道具有明顯效果。雖然雷公藤多苷片可用于治療心血管疾病[7-8]，但尚處于基礎(chǔ)實驗階段，而且說明書也并未明確這一點，故考慮到臨床用藥安全性和相關(guān)資料支持，建議在缺少確切證據(jù)的情況下謹(jǐn)慎選用或不用該制劑治療心血管疾病，以減少不必要的風(fēng)險。

3.3 用法用量合理性分析 本研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷片就服藥頻次來說，81.64%的患者每天3次，占比最大，其次是每天2次，占比15.05%，而每天1次的僅占1.39%，即大部分患者服用頻次較為合理；就日服用劑量來說，88.41%的患者低于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，10.85%在規(guī)定范圍之內(nèi)，有少量存在日劑量超量的情況，占比0.74%。前期報道以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者為對象[9]，測定其口服雷公藤多苷片后雷公藤甲素吸收較為迅速，而消除速度相對較慢。雷公藤多苷片是治療窗較窄的藥物，藥效成分在發(fā)揮作用的同時也有毒性，服藥劑量及頻次會影響藥物療效的發(fā)揮。本研究發(fā)現(xiàn)，有一小部分患者出現(xiàn)服藥頻次不夠、日服藥超量、日劑量不足的情況，可能會影響到其有效血藥濃度，并最終影響療效發(fā)揮，故建議臨床規(guī)范合理化給藥，提高用藥效益與風(fēng)險比，以促進(jìn)其安全使用。

3.4 聯(lián)合用藥的合理性分析 聯(lián)合用藥是臨床治療疾病的常規(guī)方式[10-11]，如治療糖尿病腎病大多聯(lián)用降糖、調(diào)脂、降壓[12]等以控制病情，但它們之間可能會發(fā)生相互作用。本研究發(fā)現(xiàn)，與雷公藤多苷片聯(lián)合應(yīng)用的口服制劑平均有8.53種，而聯(lián)用藥物數(shù)量與不良反應(yīng)發(fā)生率密切相關(guān)，在6～10種時大約占10%[13]，具有潛在的代謝相互作用。

大量體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤中部分活性成分對CYP代謝酶的多個亞型存在不同程度的抑制作用[14]，例如雷公藤甲素在人體肝臟中的代謝介導(dǎo)主要為CYP3A4、CYP2C19，其中前者是該成分羥基化的主要代謝酶[15]，提示將雷公藤多苷片與CYP代謝的藥物合用時，要警惕可能發(fā)生的藥物相互作用。另外，醋酸潑尼松片是CYP3A4誘導(dǎo)劑[16]，會影響雷公藤藥動學(xué)性質(zhì)，可能導(dǎo)致其血藥濃度下降，故應(yīng)適時調(diào)整雷公藤多苷片劑量以提高藥物臨床效益，避免藥物相互作用的潛在風(fēng)險。

4 結(jié)論

本研究中雷公藤多苷片的用藥信息來源于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院HIS系統(tǒng)，具有真實性、客觀性，可為臨床合理用藥提供參考依據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該制劑臨床應(yīng)用情況基本合理。但本研究僅統(tǒng)計了2019年雷公藤多苷片臨床用藥信息，可能會導(dǎo)致一定的偏倚性，故有必要擴(kuò)大樣本量以更好地為臨床合理、安全、有效應(yīng)用提供參考。