羅玉蘭，李哲

(沈陽(yáng)市兒童醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110000)

0 引言

兒童反復(fù)呼吸道感染[1-2](recurrent respiratory tract infections，RRTIs)指1年內(nèi)呼吸道感染的次數(shù)過多并且超出一定的正常參考范圍，是兒童住院治療的常見感染性疾病之一。國(guó)內(nèi)主要參考2007年9月中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組聯(lián)合《中華兒科雜志》編輯委會(huì)提出的最新標(biāo)準(zhǔn)，再結(jié)合患兒的年齡、診斷的類型及1年內(nèi)感染的次數(shù)來確定RRTIs的診斷，其中反復(fù)強(qiáng)調(diào)兩次感染間隔的時(shí)間至少有7天的無癥狀時(shí)期，具體可見表1。國(guó)外對(duì)RRTIs的診斷用得相對(duì)較多的是Korppi M等的診斷方法，1年內(nèi)發(fā)生呼吸道感染的總次數(shù)常常按這樣來診斷：<3歲時(shí)的次數(shù)至少為8次/年；≥3歲時(shí)，至少為6次/年，但兩次感染的間隔時(shí)間≥14天[3]。

表1 國(guó)內(nèi)反復(fù)呼吸道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)(次/年)

RRTIs在北方常見于冬春季節(jié)，在南方常見于夏秋季節(jié)[4]。近年來，兒童因反復(fù)呼吸道感染而就診的患兒也逐年上升。國(guó)外的研究顯示：1歲以下的兒童發(fā)生RRTIs的幾率約為25%，而在1～4歲兒童中發(fā)生的幾率約為18%。國(guó)內(nèi)有學(xué)者對(duì)呼吸道感染患兒的相關(guān)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在兒科呼吸內(nèi)科門診的患兒中，反復(fù)呼吸道感染患兒占30%[5]。也有研究表明，由于RRTIs持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，已經(jīng)成為了一個(gè)困擾兒童健康生長(zhǎng)、學(xué)習(xí)及生活的一個(gè)重要因素[6]，同時(shí)也給家庭及社會(huì)造成了一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還給兒科醫(yī)療造成了巨大的壓力。目前，臨床上對(duì)RRTIs診治不夠全面，尤其不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和去除病因，造成病情反復(fù)遷延。因此，本文主要對(duì)兒童反復(fù)呼吸道感染相關(guān)影響因素進(jìn)行闡述，以期為兒科醫(yī)師診治RRTIs提供參考。

1 兒童呼吸道生理及解剖特點(diǎn)

對(duì)于兒童來說，由于鼻腔粘膜比較柔嫩，血管較為豐富，咽部較成人狹窄垂直，并且咽后壁間隙的組織比較疏松，容易發(fā)生RTI。兒童由于年齡小，呼吸系統(tǒng)發(fā)育不完善，彈力組織發(fā)育較差，甚至缺乏彈性組織，導(dǎo)致肺的支撐能力弱，且咳嗽反射較成人弱，因此，當(dāng)兒童發(fā)生感染時(shí)，炎癥容易泛化，再加上兒童氣管及支氣管較成人狹窄，更容易將有害分泌物潴留在肺部，導(dǎo)致呼吸道被阻塞，可能會(huì)導(dǎo)致呼吸道感染的反復(fù)發(fā)作。

2 免疫功能低下

免疫球蛋白IgA、IgG[7]主要存在血清等體液中，由B細(xì)胞分泌形成，在兒童生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)期有著重要的作用。當(dāng)IgA、IgG與相應(yīng)的抗原發(fā)生特異性結(jié)合時(shí)，免疫球蛋白便發(fā)揮其獨(dú)特的免疫功能，保護(hù)機(jī)體免受不利因素的傷害。

2.1 IgA減少或缺乏

IgA 大約占免疫球蛋白總量的10%，有兩種類型，主要包括血清型、分泌型，在人體的免疫中起著非常重要作用。其中血清型的結(jié)構(gòu)是單體，主要存在于血清中；而分泌型IgA為二聚體，常用SIgA表示，主要是由漿細(xì)胞產(chǎn)生，分布較廣泛，不僅分布呼吸道粘膜處，譬如口腔和呼吸道等，還分布在消化系統(tǒng)的腸道粘膜處。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染時(shí)，可造成大量的IgA被消耗，導(dǎo)致免疫功能降低[8-9]。大量研究還表明，當(dāng)機(jī)體內(nèi)IgA減少或缺乏時(shí)，分泌型IgA的合成會(huì)減少，不能及時(shí)清除入侵的病原菌，感染風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加，從而導(dǎo)致呼吸道感染持續(xù)遷延，久治不愈。綜上所述，當(dāng)機(jī)體受到有害物質(zhì)的入侵時(shí)，SIgA主要參與黏膜的局部反應(yīng)，病原體的增殖作用被抑制，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，從而保護(hù)機(jī)體免受有害物質(zhì)的傷害。因此，IgA減少或缺乏是導(dǎo)致呼吸道感染持續(xù)遷延，久治不愈的主要危險(xiǎn)因素之一，維持機(jī)體IgA含量的正常有助于減少兒童發(fā)生呼吸道感染。

2.2 IgG減少或缺乏

IgG在人體內(nèi)分布廣泛，是血清和細(xì)胞外液中含量最高的免疫球蛋白，也是人機(jī)體再次免疫應(yīng)答產(chǎn)生的主要抗體，具有重要的免疫效應(yīng)。IgG有“機(jī)體抗感染的主力軍”的美稱，其主要作用是參與補(bǔ)體的活化，還能與巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等表面上的Fc受體結(jié)合，發(fā)揮調(diào)理作用和ADCC作用。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，IgG2和(或)IgG4的異常是小兒反復(fù)呼吸道感染的重要原因[10]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)IgG2缺陷時(shí)，機(jī)體容易發(fā)生細(xì)菌感染，如肺炎球菌、鏈球菌和b型嗜血流感桿菌等導(dǎo)致的呼吸道感染；而當(dāng)機(jī)體內(nèi)的IgG1、IgG3類抗蛋白質(zhì)抗體缺陷時(shí)，容易發(fā)生病毒感染和細(xì)菌感染的聯(lián)合感染[11-13]。國(guó)內(nèi)研究表明，在小兒反復(fù)呼吸道感染中，有42%的患兒是由于其免疫球蛋白亞類缺陷導(dǎo)致自身免疫力低下所致[14]。也有學(xué)者研究結(jié)果顯示，在反復(fù)呼吸道感染患兒體內(nèi)，IgG值的高低可能是兒童RRTIs發(fā)生和發(fā)展的相關(guān)因素之一[15]。近年來，在兒科醫(yī)學(xué)界，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了呼吸道感染患兒常常有免疫功能低下，以及在免疫功能上有不同程度的不成熟。還有研究發(fā)現(xiàn)，RRTIs患兒的免疫球蛋白甚至能降低54.8%，導(dǎo)致機(jī)體的免疫狀態(tài)處于低水平狀態(tài)，小兒的抗病力便下降了[16]?？偟膩碚f，兒童RRTIs患兒血清IgG的降低，是發(fā)生反復(fù)呼吸道感染的重要因素。以上研究都表明IgG的含量對(duì)兒童是否發(fā)生RRTIs有著重要的影響，IgG的減少或缺乏時(shí)兒童RRTIs的一個(gè)相關(guān)影響因素。

綜上所述，正常的IgA、IgG水平對(duì)維護(hù)機(jī)體的正常功能有著重要的作用；患兒免疫功能低下是兒童發(fā)生RRTIs的相關(guān)影響因素之一。因此，對(duì)于反復(fù)呼吸道感染而言，提高機(jī)體的免疫功能，維持正常的IgA、IgG水平，可以提高機(jī)體免疫功能，也是防治反復(fù)呼吸道感染的關(guān)鍵措施之一，能有效地防止兒童發(fā)生RRTIs。

3 維生素的缺乏

維生素A、D和E是機(jī)體不可缺少的脂溶性維生素，在兒童的生長(zhǎng)發(fā)育、免疫和防御過程中起很重要的作用。

3.1 維生素A缺乏

維生素A是參與人體機(jī)體調(diào)控的重要物質(zhì)之一，對(duì)于維持上皮細(xì)胞的完整來說，有著很重要的作用，不僅參與細(xì)胞膜上蛋白的合成，還能清除自由基，起著抗氧化的重要作用[17]。維生素A同時(shí)也參與維持機(jī)體的免疫活性(包括人體的固有免疫和體液免疫)[18]，增強(qiáng)免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗體的能力。當(dāng)維生素A減少或者處于缺乏狀態(tài)時(shí)，機(jī)體容易發(fā)生感染。李文迪、魏守磊等的研究發(fā)現(xiàn)，維生素A缺乏時(shí)，上皮細(xì)胞容易出現(xiàn)角質(zhì)化改變(尤其是位于鼻咽部和呼吸道處的)，從而導(dǎo)致呼吸道的天然防御功能被破壞，給細(xì)菌或病原體創(chuàng)造了有利的環(huán)境，可以輕易地侵襲人體，從而導(dǎo)致了感染[19]。當(dāng)然，還有研究顯示，反復(fù)呼吸道感染患兒，當(dāng)維生素A缺乏時(shí)，機(jī)體會(huì)發(fā)生一系列的生理變化，呼吸道纖毛會(huì)消失，柱狀上皮細(xì)胞出現(xiàn)鱗狀上皮化生，腺體功能異常，局部防御功能下降，血清IgA水平下降，CD4+/CD8+比值會(huì)降低，最終導(dǎo)致免疫功能紊亂或低下，病原體便乘機(jī)入侵機(jī)體，最終導(dǎo)致呼吸道感染[20]。也有學(xué)者研究表示，反復(fù)呼吸道感染患兒處于感染時(shí)期的維生素A數(shù)值比無感染時(shí)期患兒水平低，都說明維生素A缺乏或減少，都可能是造成兒童發(fā)生RRTIs重要原因之一[21]。

3.2 維生素D的缺乏

維生素D有重要的生物效應(yīng)，參與了胸腺的增殖和分化，能影響T、B細(xì)胞的合成[22]。同時(shí)，維生素D在鈣磷的調(diào)節(jié)和淋巴細(xì)胞活化中也有著重要的調(diào)節(jié)作用。VD3在體內(nèi)發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，尤其1，25-(OH)2D3，由于此時(shí)具有的生物活性很強(qiáng)，可以與血漿中維生素D受體特異性的結(jié)合，不僅能減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)，還能保護(hù)呼吸系統(tǒng)不受損害。王濤等研究還發(fā)現(xiàn)1，25-(OH)2D3在細(xì)胞增殖和分化中發(fā)揮著重要作用，不僅可以緩解細(xì)胞因子(如白介素IL-1，IL-6，IL-12)和腫瘤壞死因子(TNF)的合成，還能減弱細(xì)胞毒作用和減少自然殺傷T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生；王濤的研究還發(fā)現(xiàn)，1，25-(OH)2D3還參與抑制細(xì)胞表面的MHC-Ⅱ分子，以及減弱淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間的抗原活性[23]。當(dāng)維生素D缺乏時(shí)，鈣離子在活化過程中會(huì)發(fā)生障礙，導(dǎo)致免疫功能低下，機(jī)體容易發(fā)生RRTIs。有學(xué)者在RRTIs患兒中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體缺乏維生素D時(shí)，中性粒細(xì)胞在血液中的功能隨之發(fā)生變化，引起免疫功能的變化，如免疫細(xì)胞的增殖與分化，導(dǎo)致人體的免疫抵御能力迅速下降，最終導(dǎo)致兒童發(fā)生反復(fù)呼吸道感染[24]。還有學(xué)者對(duì)維生素D缺乏患兒研究發(fā)現(xiàn)，患兒的顯著低下，給維生素D缺乏患兒服用維生素D對(duì)癥治療后發(fā)現(xiàn)，呼吸道感染次數(shù)明顯下降[25]。從以上研究來看，維生素D可能影響機(jī)體的細(xì)胞免疫，通過補(bǔ)充維生素D，保持維生素D正常水平，對(duì)改善兒童反復(fù)呼吸道感染有重要作用，能預(yù)防和減少呼吸道感染的發(fā)生。

3.3 維生素E的缺乏

維生素E是維持免疫細(xì)胞正常的一種抗氧化劑，對(duì)于機(jī)體來說維生素E很重要[26]。維生素E不僅可以阻止自由基反應(yīng)，還能抑制不飽和脂肪酸的過氧化。同樣的，維生素 E還能加強(qiáng)人的機(jī)體對(duì)維生素 A 的吸收、貯存和利用。除此之外，維生素E還可以防止維生素A的氧化，也可以防止維生素A生成過多。有研究表明，維生素E的異構(gòu)體α-生育酚不僅可以使T細(xì)胞增殖，還能在前列腺E2的合成中起到抑制的作用，以及在機(jī)體遇到感染時(shí)，能增加分泌IL-2，起到抗炎的作用，同時(shí)也可以提高機(jī)體的免疫力。譚曉琳等對(duì)維生素 E 缺乏患兒進(jìn)行外周血 T 淋巴細(xì)胞亞群研究發(fā)現(xiàn)，T 淋巴細(xì)胞亞群比例較健康兒童明顯降低，并且給予維生素 E對(duì)癥治療一段時(shí)間后，患兒的T淋巴細(xì)胞會(huì)明顯升高，再次證明維生素 E參與了機(jī)體的免疫功能[27]，究其原因?yàn)?，?dāng)機(jī)體缺乏維生素E時(shí)，細(xì)胞膜會(huì)遭到破壞，造成細(xì)胞不同程度的壞死脫落，嚴(yán)重者呼吸道的正常菌群會(huì)失去平衡，打破機(jī)體的物理屏障；自由基反應(yīng)也會(huì)因其缺乏而加重，進(jìn)一步造成呼吸道高敏易感，從而限制線粒體中超氧化物與其相應(yīng)的活性氧及氮化合物的生成。維生素E還有一個(gè)重要的作用，當(dāng)肺部遭受到外來物質(zhì)侵襲時(shí)，維生素E可以促進(jìn)或加強(qiáng)吞噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬作用，如果細(xì)菌數(shù)量多和或產(chǎn)生的毒素較高時(shí)，肺部產(chǎn)生較多的趨化因子，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)系統(tǒng)，多型核白細(xì)胞被募集而聚集來在一起，從而發(fā)揮清除細(xì)菌的重要作用[28-31]。Fondell等的研究也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體缺乏維生素 E 時(shí)，兒童容易發(fā)生RRTIs，主要是由于當(dāng)人體缺乏維生素 E時(shí)，機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生色氧自由基過多，呼吸道上皮細(xì)胞被破壞，機(jī)體處于免疫力低下狀況，病原體便容易入侵并進(jìn)入血液，使機(jī)體發(fā)生感染[32]。國(guó)外學(xué)者將RRTIs患兒的血清維生素E與健康兒童的作比較，分析發(fā)現(xiàn)RRTIs患兒比健康兒童低，提示補(bǔ)充維生素E可以增強(qiáng)抵抗力，從而減少或防止感染的發(fā)生[33-34]。

從以上研究看來，維生素的減少和(或)缺乏是兒童發(fā)生RRTIs的相關(guān)影響因素之一。當(dāng)維生素A、D和E中有一種維生素減少和(或)缺乏時(shí)，機(jī)體都會(huì)發(fā)生一定的免疫功能低下，兒童更易發(fā)生RRTIs。綜上，反復(fù)呼吸道感染與維生素減少和(或)缺乏是兒童發(fā)生RRTIs的相關(guān)影響因素之一，適當(dāng)補(bǔ)充維生素是預(yù)防兒童發(fā)生RRTIs的重要作用之一。

4 兒童反復(fù)呼吸道感染的基礎(chǔ)疾病及主要的危險(xiǎn)因素

4.1 兒童反復(fù)呼吸道感染的基礎(chǔ)疾病

近年來，隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)RRTIs研究的增多，發(fā)現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染患兒或多或少存在一定的基礎(chǔ)疾病。在兒科領(lǐng)域中，還有研究人員對(duì)RRTIs進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了在RRTIs患兒中，均存在一定的免疫缺陷。國(guó)內(nèi)有學(xué)者對(duì)北京市兒童醫(yī)院的住院患兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在反復(fù)肺炎患兒中，存在基礎(chǔ)病變的患兒約占88.7%，其中呼吸道解剖結(jié)構(gòu)異常占首要原因[35]。埃及學(xué)者K H E Shahat也對(duì)反復(fù)肺炎患兒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)最常見的原因是吸入綜合征，占的比例約為17.7%，其次是肺結(jié)核，約占14.0%，K H E Shahat的研究還發(fā)現(xiàn)兒童的先天性心臟病約占11.5%，先天性氣道發(fā)育畸形相對(duì)較少，大約只占4.7%[36]。當(dāng)然，也有一些反復(fù)呼吸道感染患兒并無以上描述的基礎(chǔ)疾病，而僅僅是因?yàn)閮和挲g小，免疫系統(tǒng)建立不夠完善。

從以上研究來看，國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究者對(duì)RRTIs存在的基礎(chǔ)疾病已經(jīng)開始關(guān)注了，而近年來，隨著我們國(guó)家RRTIs就診患兒逐年增多，有必要研究患兒反復(fù)感染的基礎(chǔ)疾病，來了解反復(fù)感染與存在的基礎(chǔ)疾病之間的關(guān)系。同時(shí)，加強(qiáng)醫(yī)生和患兒家屬對(duì)反復(fù)呼吸道感染與存在的基礎(chǔ)疾病之間關(guān)系的認(rèn)知。

4.2 兒童反復(fù)呼吸道感染主要的危險(xiǎn)因素

國(guó)內(nèi)有學(xué)者的研究分析，RRTIs患兒可能存在一定的危險(xiǎn)因素，如患兒家屬吸煙時(shí)患兒被動(dòng)吸入二手煙、多次使用抗菌藥物、母乳喂養(yǎng)、缺乏疫苗接種等因素密切相關(guān)[37-39]。辛靜通過對(duì)500例反復(fù)呼吸道感染患兒進(jìn)行研究，結(jié)果顯示早產(chǎn)兒、特異性體質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)不良等是兒童發(fā)生RRTIs的相關(guān)危險(xiǎn)因素[40]。錢瑞平對(duì)小兒反復(fù)呼吸道感染進(jìn)行相關(guān)性的分析研究發(fā)現(xiàn)：兒童戶外活動(dòng)過少(大約<2h/d)、每年對(duì)抗菌藥物的使用過多(大約每年≥3 次)、母親文化程度的高低(在高中及以下)等也是兒童發(fā)生RRTIs的相關(guān)危險(xiǎn)因素[41]。當(dāng)然國(guó)內(nèi)研究還發(fā)現(xiàn)，過早日托管理、室內(nèi)過度潮濕、過度勞累、俯臥喂奶等均是兒童發(fā)生RRTIs的潛在危險(xiǎn)因素。當(dāng)然，很多反復(fù)呼吸道感染患兒不存在以上描述的相關(guān)危險(xiǎn)因素，其原因主要是因?yàn)閮和庖呦到y(tǒng)發(fā)育不完善和(或)免疫功能不成熟。

總之，從國(guó)內(nèi)和國(guó)外對(duì)RRTIs存在的潛在危險(xiǎn)因素研究來看，都表明RRTIs患兒存在一定的危險(xiǎn)因素，但都不是造成兒童發(fā)生RRTIs獨(dú)立存在的相關(guān)危險(xiǎn)因素。RRTIs與患兒自身存在的潛在危險(xiǎn)因素之間具有一定的相關(guān)性，但并無特異性。針對(duì)此情況，需要醫(yī)學(xué)界的學(xué)者進(jìn)行大樣本的調(diào)查研究，以期進(jìn)一步證實(shí)。

5 兒童反復(fù)呼吸道感染的宣教

針對(duì)RRTIs可能存在的相關(guān)影響因素，兒科醫(yī)師可以向患兒家屬提供RRTIs相關(guān)的教育，告知兒童發(fā)生RRTIs的有關(guān)病因，在預(yù)防方面起著巨大的作用?？梢孕麄髂溉槲桂B(yǎng)的優(yōu)點(diǎn)，疫苗接種的重要性，避免讓患兒吸二手煙的益處，盡量不要讓患兒過早地加入日托管理，適當(dāng)補(bǔ)充維生素，合理添加輔食等，以上都可以減少兒童發(fā)生RRTIs的幾率。

綜上所述，兒童RRTIs是多因素作用的結(jié)果，不但與兒童特殊呼吸道解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)，而且與患兒的免疫功能低下有關(guān)；還與患兒體內(nèi)維生素A、D、E的含量有著密切的關(guān)系，以及與機(jī)體存在的危險(xiǎn)因素也有一定的關(guān)系。在臨床上，兒科醫(yī)師在兒童RRTIs診治方面，總是容易忽視患兒“反復(fù)”的特點(diǎn)，可能造成RRTIs患兒病情的遷延，對(duì)于兒科醫(yī)師來說，也將是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。更為重要的是，RRTIs不僅給兒童的健康的生活、快樂的學(xué)習(xí)帶了重大困擾，而且無意識(shí)中加重了患兒家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?？傊?，醫(yī)師及社會(huì)絕不能忽視兒童RRTIs的相關(guān)影響因素。臨床上，我們兒科醫(yī)師必須仔細(xì)詢問患兒的病史，積極尋找RRTIs的病因，注意患兒是否存在基礎(chǔ)疾病、是否缺乏維生素，注重不同患兒之間的個(gè)體差異，制定合理的個(gè)體化治療策略，做好早期識(shí)別，早做治療，防治并發(fā)癥，減少RRTIs的發(fā)生。