陳麗麗

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江西 南昌 360000)

0 引言

目前我國(guó)絕大部分冠心病患者選擇經(jīng)橈動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(Transradial conorary intervention，TRI)，因其創(chuàng)口小、痛苦小、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，故頗受術(shù)者和患者的青睞。雖然TRI技術(shù)已較為成熟，但橈動(dòng)脈閉塞(Radial artery occlusion，RAO)作為術(shù)后主要并發(fā)癥，由于嚴(yán)重限制了再次冠脈介入、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)橋血管和血液透析動(dòng)靜脈瘺的入路選擇而受到臨床醫(yī)師的高度關(guān)注[1]。2016年Rashid等[2]系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示RAO發(fā)生率為1%～33%，盡管研究[3]指出發(fā)生RAO的部分患者術(shù)后可自發(fā)再通，但也有部分患者出現(xiàn)永久性閉塞，從而給患者帶來不適的手術(shù)體驗(yàn)、心理感受和不良預(yù)后。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)橈動(dòng)脈閉塞的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了深入的研究和探討，但不同研究者間的觀點(diǎn)各異且結(jié)論爭(zhēng)議較大。部分學(xué)者[4,5]認(rèn)為，影響TRI術(shù)后發(fā)生RAO的危險(xiǎn)因素主要是女性、肝素用量、手術(shù)時(shí)間等，另有部分研究[6,7]則表明高齡、橈動(dòng)脈痙攣、壓迫止血時(shí)長(zhǎng)等是導(dǎo)致RAO的危險(xiǎn)因素。本研究旨在通過對(duì)TRI術(shù)后發(fā)生RAO危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，明確RAO的危險(xiǎn)因素，為臨床醫(yī)護(hù)人員早期識(shí)別RAO高危人群并及時(shí)采取針對(duì)性預(yù)防措施提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Ovid、Cochrance Library及中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2020年4月，同時(shí)輔以手工檢索國(guó)內(nèi)外TRI術(shù)后發(fā)生RAO的相關(guān)危險(xiǎn)因素的中英文文獻(xiàn)，并對(duì)所得文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯。中文檢索關(guān)鍵詞為“冠狀動(dòng)脈介入術(shù)/經(jīng)橈動(dòng)脈冠脈介入術(shù)”“橈動(dòng)脈閉塞”“危險(xiǎn)因素/相關(guān)因素”；英文檢索關(guān)鍵詞為“PCI/TRI”“occlusion of radial artery/radial artery occlusion”“risk factors/associate factors/relevant factors/predictors/relat* /correlat*/influen*”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的TRI術(shù)后RAO相關(guān)危險(xiǎn)因素的中英文研究；②經(jīng)多普勒血管超聲顯示橈動(dòng)脈無(wú)血流通過或僅見星點(diǎn)狀血流或橈動(dòng)脈狹窄處管徑較術(shù)前減少≥20%；③文獻(xiàn)提供可提取完整資料；④重復(fù)發(fā)表只取最新報(bào)道。排除標(biāo)準(zhǔn)：①信息不全或失訪過多的文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)無(wú)法轉(zhuǎn)換或統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用不當(dāng)文獻(xiàn)；③綜述、會(huì)議論文、專家評(píng)論或個(gè)案報(bào)告。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究人員分別獨(dú)立對(duì)檢索文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀，按照納排標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如遇分歧共同討論，或由第3名研究人員進(jìn)行評(píng)價(jià)是否納入Meta分析。參考Stroup等[8]建議的標(biāo)準(zhǔn)提取納入研究資料，提取內(nèi)容包括納入研究的作者、年份、時(shí)間、地點(diǎn)、樣本量及危險(xiǎn)因素。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員獨(dú)立按照紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle- Ottawa scale，NOS)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，共3個(gè)維度8個(gè)條目，包括研究對(duì)象的選擇(4個(gè)條目)、組間可比性(1個(gè)條目)、結(jié)果測(cè)量(3個(gè)條目)，組間可比性的條目得分為2分，其余各條目得分均為1分。得分越高文獻(xiàn)質(zhì)量越高，最高9分，總分≥6分表示文章質(zhì)量較好。文獻(xiàn)評(píng)價(jià)不一致時(shí)則與第3名研究人員共同討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)單位一致的連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(Weighted Mean Difference，WMD)，不一致的連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(Standardized Mean Difference，SMD)，二分類資料采用比值比(Odd Ratio，OR)為合并統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均給出點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間(Confidence Interval，CI)。通過I2值評(píng)價(jià)研究間的異質(zhì)性，若I2<50%或P>0.1，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，相反則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。研究間異質(zhì)性較大時(shí)，盡可能通過敏感性分析和亞組分析找出異質(zhì)性來源，并使用敏感性分析通過逐篇剔除觀察合并效應(yīng)值的變化評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)定性。文獻(xiàn)發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行評(píng)估。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)過初篩共獲得2505篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)1461篇，中文文獻(xiàn)1044篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)420篇，共2085篇。閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要，排除研究?jī)?nèi)容不符文獻(xiàn)1841篇，共224篇。閱讀全文后，排除資料、數(shù)據(jù)不全文獻(xiàn)187篇，綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、會(huì)議論文24篇，共13篇研究文獻(xiàn)納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

2.2 納入研究的特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)NOS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)13篇納入文獻(xiàn)，其中3篇文獻(xiàn)質(zhì)量得分為6分，6篇文獻(xiàn)質(zhì)量得分為7分，4篇和1篇文獻(xiàn)質(zhì)量得分分別為8分和9分，說明納入文獻(xiàn)的質(zhì)量較高。研究數(shù)據(jù)來自于不同地區(qū)，其中亞洲6篇，歐洲6篇，非洲1篇，所有文獻(xiàn)內(nèi)容均為TRI術(shù)后發(fā)生RAO的危險(xiǎn)因素研究。相關(guān)納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果(表2)

表2 相關(guān)危險(xiǎn)因素Meta分析匯總

2.3.1 患者因素

納入文獻(xiàn)研究的患者因素包括年齡、女性、體重指數(shù)、吸煙和橈動(dòng)脈痙攣。除女性和年齡因素顯示I2分別為62%、67%，異質(zhì)性較差，使用Random模型合并數(shù)據(jù)；其他研究因素均使用Fixed模型合并數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，女性、橈動(dòng)脈痙攣是術(shù)后RAO發(fā)生的高危因素。11篇文獻(xiàn)報(bào)告了RAO發(fā)生率與女性相關(guān)，研究間異質(zhì)性明顯，敏感性分析剔除Sadaka等[9]的研究，I2=47%，使用Fixed模型合并數(shù)據(jù)，得到OR=1.55，95%CI=1.29～1.86，P<0.01，與剔除前結(jié)論一致。將剩余文獻(xiàn)逐篇剔除后顯示總體結(jié)果無(wú)明顯變化，說明結(jié)果較為可靠。11篇文獻(xiàn)報(bào)告了RAO發(fā)生率與年齡相關(guān)，I2=67%，異質(zhì)性高需進(jìn)行亞組分析，顯示發(fā)表年份、地域差異、病例數(shù)均不是異質(zhì)性的來源，但其中文獻(xiàn)質(zhì)量有可能成為異質(zhì)性的來源。對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量≤6分的3篇文獻(xiàn)和≥7分的8篇文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果分別得到OR=0.55，95%CI=-1.62～2.72，I2=0%和OR=-0.88，95%CI=-2.89～1.13，I2=75%。

2.3.2 疾病因素和手術(shù)史

納入文獻(xiàn)研究的疾病種類3項(xiàng)和手術(shù)史1項(xiàng)，包括糖尿病、高血壓、高脂血癥和既往TRI史。其中高血壓、高脂血癥和既往TRI史異質(zhì)性檢驗(yàn)均I2<50%，使用 Fixed 模型合并數(shù)據(jù)；糖尿病因素I2=52%，組間異質(zhì)性較高，使用 Random 模型合并數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，既往TRI史是術(shù)后RAO發(fā)生的高危因素。10篇文獻(xiàn)報(bào)告了糖尿病史與術(shù)后發(fā)生RAO相關(guān)，由于異質(zhì)性較大，按照文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行亞組分析，7分以下的研究共2篇，得到OR=2.35，95%CI=1.51～3.65，I2=0%；7分及以上的研究共8篇，得到OR=0.89，95%CI=0.67～1.18，I2=0%。

2.3.3 TRI相關(guān)因素

納入文獻(xiàn)研究的其他TRI相關(guān)因素包括肝素用量、PCI術(shù)式、壓迫止血時(shí)間和手術(shù)時(shí)間。除PCI因素I2<50%，提示研究間同質(zhì)，使用 Fixed 模型合并數(shù)據(jù)；其余研究因素異質(zhì)性檢驗(yàn)均I2>50%，使用 Random 模型合并數(shù)據(jù)并進(jìn)行敏感度分析排除異質(zhì)源。結(jié)果顯示，壓迫止血時(shí)間延長(zhǎng)是術(shù)后RAO發(fā)生的高危因素。6篇文獻(xiàn)報(bào)告了肝素用量與術(shù)后RAO發(fā)生相關(guān)，研究間異質(zhì)性明顯使用敏感性分析得出，剔除肝素用量最少的趙迎新等[21]研究，異質(zhì)性顯著降低，使用 Fixed 模型合并數(shù)據(jù)，得到OR=-0.11，95%CI=-0.27～0.04，P=0.14，對(duì)其余文獻(xiàn)逐篇排除后未發(fā)現(xiàn)結(jié)果有明顯變化，證明結(jié)果可靠性較好。6篇文獻(xiàn)報(bào)告了手術(shù)時(shí)間與術(shù)后發(fā)生RAO相關(guān)，組間異質(zhì)性較大需進(jìn)行敏感度分析，發(fā)現(xiàn)剔除手術(shù)用時(shí)最短的Maden等[13]研究后，I2=23%，使用 Fixed 模型合并數(shù)據(jù)，得到OR=0.18，95%CI=0.01～0.36，P=0.03，將剩余文獻(xiàn)逐篇剔除后顯示合并結(jié)果無(wú)明顯變化，說明結(jié)果比較可靠。5篇文獻(xiàn)報(bào)告了壓迫止血時(shí)間與術(shù)后發(fā)生RAO相關(guān)，由于研究間異質(zhì)性較大，進(jìn)行亞組分析顯示病例數(shù)可能為異質(zhì)性的來源，對(duì)病例數(shù)>1000的文獻(xiàn)2篇及病例數(shù)<1000的文獻(xiàn)3篇分別進(jìn)行合并分析后得到OR=2.41，95%CI=2.03～2.79，I2=71%和OR=0.35，95%CI=0.12～0.58，I2=21%。

2.4 敏感性分析

對(duì)所有納入文獻(xiàn)按危險(xiǎn)因素研究?jī)?nèi)容逐篇排除文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)總體結(jié)果無(wú)明顯變化，說明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性尚佳。

2.5 發(fā)表偏倚

采用漏斗圖對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)量≥10個(gè)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。本研究中對(duì)包含“年齡”“女性”“高血壓史”“糖尿病史”“吸煙史”這5個(gè)指標(biāo)的納入文獻(xiàn)做漏斗圖，其結(jié)果顯示存在部分不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

本研究納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的13篇文獻(xiàn)中研究對(duì)象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)范，橈動(dòng)脈狹窄及閉塞判斷方法統(tǒng)一使用多普勒血管超聲，其準(zhǔn)確性高，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用正確。納入研究NOS評(píng)分均≥6分，整體質(zhì)量較好，回憶偏倚和選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小，敏感性分析亦顯示本研究結(jié)果比較穩(wěn)定。因此Meta分析結(jié)果可信度較好。

3.1 女性、橈動(dòng)脈痙攣可增加術(shù)后RAO的發(fā)生

本研究中女性和橈動(dòng)脈痙攣因素可獨(dú)立預(yù)測(cè)橈動(dòng)脈閉塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，年齡、吸煙和BMI是否為RAO的危險(xiǎn)因素尚未明確。研究[3]表明，TRI術(shù)后發(fā)生橈動(dòng)脈閉塞的女性患者比例更高，與本研究結(jié)果相似。女性患者由于局部解剖情況、神經(jīng)分布和調(diào)節(jié)情況均異于男性且絕經(jīng)后隨著年齡增長(zhǎng)其雌激素水平減退對(duì)血管的保護(hù)作用降低，凝血功能亢進(jìn)、纖溶系統(tǒng)功能下降，術(shù)后發(fā)生橈動(dòng)脈內(nèi)膜受損、血栓形成及閉塞幾率大。另有研究[22]顯示，女性患者因橈動(dòng)脈管徑細(xì)、易痙攣、對(duì)疼痛刺激更敏感，使得橈動(dòng)脈穿刺成功率不僅低于男性且發(fā)生RAO的機(jī)會(huì)也明顯高于男性人群。動(dòng)脈內(nèi)脂質(zhì)沉積、粥樣硬化、鈣化形成進(jìn)程與增齡密切相關(guān)[23]。隨著年齡上升，動(dòng)脈粥樣硬化趨向于鈣化，橈動(dòng)脈損傷后引起的血管閉塞風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。Feldman等[24]研究表明≥75歲老年人為RAO發(fā)生的高危因素。雖然本研究未證明年齡增加RAO發(fā)生率，但介入操作時(shí)仍需要給予高齡人群較多關(guān)注。本研究結(jié)果顯示，術(shù)中伴有橈動(dòng)脈痙攣患者術(shù)后發(fā)生RAO風(fēng)險(xiǎn)顯著增高?？赡芘c橈動(dòng)脈相較其他血管細(xì)、α腎上腺素能受體分布密度更高和導(dǎo)管置入使橈動(dòng)脈處于過度牽伸狀態(tài)有關(guān)?？稍黾邮中g(shù)操作難度，鞘管上行時(shí)橈動(dòng)脈痙攣、血管收縮促使橈動(dòng)脈內(nèi)膜損傷，血小板和巨噬細(xì)胞內(nèi)皮功能喪失及細(xì)胞因子釋放進(jìn)一步刺激了血管平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜的遷移和增殖，促成新內(nèi)膜層形成和再狹窄，進(jìn)而使RAO趨勢(shì)上升[25]。

3.2 既往TRI史是術(shù)后RAO的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

本研究結(jié)果顯示，高血壓史、高血脂史、糖尿病史等危險(xiǎn)因素與術(shù)后RAO的發(fā)生未呈現(xiàn)相關(guān)關(guān)系，既往TRI史與術(shù)后RAO發(fā)生存在相關(guān)性。可能原因與多次進(jìn)行橈動(dòng)脈穿刺介入治療，鞘管和導(dǎo)管的前送后撤損傷血管內(nèi)壁，以致內(nèi)皮功能障礙引起局部血管收縮因子釋放，橈動(dòng)脈內(nèi)、中膜增生和橈動(dòng)脈內(nèi)徑減少，血流降低和血栓形成相關(guān)。已有研究[26]顯示，在TRI后應(yīng)用血管超聲檢查發(fā)現(xiàn)橈動(dòng)脈結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯變化即橈動(dòng)脈中內(nèi)膜增厚、直徑縮小。Yonetsu等[27]研究也指出在接受TRI治療患者的血管中、內(nèi)膜面積和厚度比值及管腔狹窄率中，反復(fù)TRI者相對(duì)高于首次TRI患者。表明多次橈動(dòng)脈置管后，動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞受損，血小板黏附，微血栓形成，進(jìn)一步說明既往TRI史是參與導(dǎo)致RAO過程中的危險(xiǎn)因素。冠心病患者合并糖尿病發(fā)生率較高，高血糖狀態(tài)更易引起外周動(dòng)脈內(nèi)皮功能減退，加速粥樣斑塊進(jìn)程[28]，故而糖尿病患者橈動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化較冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生時(shí)間較早，出現(xiàn)RAO的風(fēng)險(xiǎn)更高。盡管本研究結(jié)果未顯示糖尿病史為RAO的危險(xiǎn)因素，但術(shù)后仍需加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)管理，及早預(yù)防RAO的發(fā)生。

3.3 導(dǎo)致術(shù)后RAO的TRI相關(guān)因素較多

本研究中，Meta分析結(jié)果顯示壓迫止血時(shí)長(zhǎng)與橈動(dòng)脈閉塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈相關(guān)關(guān)系。研究[6]表明壓迫越緊、時(shí)間越長(zhǎng)，RAO的發(fā)生概率越大。Sanmartin觀察275例橈動(dòng)脈穿刺患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后約62%的患者入口處壓迫止血時(shí)血流中斷[29]?？赡茉?yàn)榇┐厅c(diǎn)壓迫止血時(shí)，血流停滯，壓迫前段血流消失，缺血時(shí)間延長(zhǎng)，內(nèi)皮修復(fù)、增生反應(yīng)加重，致栓和致炎水平增高共同促進(jìn)RAO的發(fā)生。既往文獻(xiàn)[5,28]報(bào)道術(shù)中肝素用量大小對(duì)術(shù)后橈動(dòng)脈閉塞有不同影響，而橈動(dòng)脈置管后通過鞘管直接動(dòng)脈注入肝素或靜脈使用肝素這兩種方式對(duì)RAO無(wú)影響。由于橈動(dòng)脈閉塞的重要環(huán)節(jié)與血管內(nèi)皮完整性破壞繼發(fā)局部血栓有關(guān)，而足夠強(qiáng)度的肝素用量能夠防止血液高凝，降低微血栓。本研究中的肝素用量雖未體現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但足量抗凝治療仍發(fā)揮降低RAO的重要作用，故足量肝素用量大小的具體數(shù)值仍需進(jìn)行大規(guī)模多中心的前瞻性研究分析驗(yàn)證。手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)增加RAO發(fā)生概率與血管鞘置入橈動(dòng)脈后，橈動(dòng)脈正向血流減少或阻斷，強(qiáng)化促血栓作用有關(guān)。研究[30]指出，手術(shù)操作時(shí)間越長(zhǎng)，血管缺血性損傷程度越重，血管活性物質(zhì)失衡比例越高。本Meta分析顯示手術(shù)時(shí)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異有意義，說明手術(shù)時(shí)長(zhǎng)的增加會(huì)促進(jìn)RAO的發(fā)生。

4 局限性

本研究?jī)H檢索了中英文文獻(xiàn)，且未對(duì)灰色文獻(xiàn)、碩士論文等進(jìn)一步檢索分析，故Meta分析結(jié)果可能存在不全面性和發(fā)表偏倚。Meta分析中肝素用量和壓迫止血時(shí)長(zhǎng)均存在高異質(zhì)性，但通過亞組分析和敏感性分析后異質(zhì)性降低且經(jīng)過亞組和敏感性分析得出的結(jié)論與原結(jié)果一致。

5 結(jié)論

本Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，女性、橈動(dòng)脈痙攣、既往TRI史、手術(shù)時(shí)間和壓迫止血時(shí)長(zhǎng)是RAO的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而年齡、糖尿病史和肝素用量對(duì)RAO發(fā)生的影響證據(jù)不夠充分，仍需要開展大樣本、多中心的前瞻性研究進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)的驗(yàn)證。因此對(duì)于存在高風(fēng)險(xiǎn)閉塞的患者，臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)提高術(shù)前RAO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的判斷同時(shí)加強(qiáng)對(duì)發(fā)生RAO人群的識(shí)別和管理，及時(shí)采取康復(fù)運(yùn)動(dòng)和功能鍛煉，最終避免或降低永久性閉塞的發(fā)生。