黃 露，張顯顯，張忠杰

分子對接研究手性共價有機(jī)框架材料的對映體識別能力

*黃 露，張顯顯，張忠杰

（閩江學(xué)院海洋學(xué)院化學(xué)工程系，福建，福州 350108）

基于分子對接方法，使用AutoDock軟件計(jì)算手性共價有機(jī)框架材料CCOF5與手性對映體相互作用的結(jié)合能。計(jì)算結(jié)果表明：CCOF5與對映體的結(jié)合能差大小與對映體分離度大小相一致；CCOF5與對映體的結(jié)合能大小與對映體出峰時間順序基本一致。采用Avogadro軟件對AutoDock分子對接構(gòu)象進(jìn)行分析，并對手性識別機(jī)理進(jìn)行探討。

分子對接；手性共價有機(jī)框架材料；對映體；手性識別

共價有機(jī)框架材料（COFs）是由有機(jī)構(gòu)筑單元通過共價鍵形成的多孔晶體聚合物材料[1]。由于其具有高的孔隙率、功能化的內(nèi)表面以及可調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，COFs在能量存儲[2]、光電器件[3]、傳感[4]等領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。近年來隨著人們對手性化合物研究的不斷深入，手性已經(jīng)成為化學(xué)、生物、材料等學(xué)科的研究熱點(diǎn)，手性COFs也因此應(yīng)運(yùn)而生。作為一種新型的手性分離材料，手性COFs已被成功用于液相色譜[5]、氣相色譜[6]、毛細(xì)管電色譜[7]拆分手性對映體。然而由于手性COFs材料出現(xiàn)時間較短，尚未有關(guān)于其手性識別機(jī)理的報(bào)道。

在過去近30年里，科研工作者對色譜拆分對映體進(jìn)行了大量的分子模擬研究，旨在從分子水平上研究分子之間的弱相互作用以及結(jié)合能，從而使實(shí)驗(yàn)結(jié)果合理化、可預(yù)測化，并進(jìn)一步闡釋手性識別機(jī)理。以環(huán)糊精為例，人們采用分子力學(xué)[8]、分子動力學(xué)[9]等分子模擬方法研究其與客體的包合作用及手性識別機(jī)理。與上述分子模擬方法相比，廣泛應(yīng)用于藥物開發(fā)的分子對接是一種更有效的計(jì)算方法[10]。對接過程根據(jù)幾何和化學(xué)互補(bǔ)性模擬大分子與小分子的結(jié)合構(gòu)象和取向，從而確定特定的相互作用。然后通過評估大分子與小分子之間的相互作用能來預(yù)測得分函數(shù)，進(jìn)而對相互作用進(jìn)行量化。目前，分子對接已被成功用于研究環(huán)糊精[11]、纖維素[12]等手性材料與手性對映體之間的相互作用。CCOF5是一種新型的手性COFs，已被成功用于液相色譜拆分手性對映體[5]。本研究使用AutoDock進(jìn)行分子對接模擬，系統(tǒng)研究了CCOF5對四種外消旋化合物（即1-苯基-2-丙醇、1-苯基-1-戊醇、1-苯基-1-丙醇、1-(4-溴苯基)乙醇）的對映體識別能力。采用Avogadro軟件對CCOF5與手性對映體的結(jié)合構(gòu)象進(jìn)行分析，并進(jìn)一步對CCOF5識別手性對映體的機(jī)理進(jìn)行探索。

1 原理和方法

1.1 受體CCOF5和配體小分子的結(jié)構(gòu)優(yōu)化

CCOF5的結(jié)構(gòu)以及色譜拆分對映體的數(shù)據(jù)均來自相關(guān)文獻(xiàn)[5]。CCOF5和四種外消旋化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。為了簡化計(jì)算，選取CCOF5基本構(gòu)筑單元中易于發(fā)生相互作用的手性結(jié)構(gòu)部分作為受體分子（如圖1虛線框內(nèi)結(jié)構(gòu)）。使用Orca軟件在B3LYP-D3/def2-TZVP計(jì)算水平上對受體CCOF5及配體分子（四對對映體）進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

A. (±)-1-苯基-1-戊醇；B. (±)-1-苯基-1-丙醇；C. (±)-1-苯基-2-丙醇；D. (±)-1-(4-溴苯基)乙醇

1.2 分子對接模擬

使用自動對接程序AutoDock 4.2.6對CCOF5和四對對映體分別進(jìn)行分子對接。采用拉馬克遺傳算法結(jié)合基于網(wǎng)格的能量評估方法，根據(jù)受體、配體分中所有原子類型的原子間相互作用勢，計(jì)算格點(diǎn)盒子（盒子大小為15 ? × 22.5 ? × 15 ?，格點(diǎn)間距為0.375 ?）。共進(jìn)行100次獨(dú)立對接，其他參數(shù)使用默認(rèn)值?？紤]到能量越低越穩(wěn)定以及結(jié)合位點(diǎn)等因素，確定CCOF5與對映體結(jié)合最有可能的構(gòu)象，記錄其結(jié)合能并保存構(gòu)象用于后續(xù)分析。

2 結(jié)果與討論

2.1 分子對接結(jié)果

按照步驟1.1和1.2進(jìn)行分子對接，所得到的CCOF5與四種外消旋化合物的結(jié)合能及結(jié)合能差列于表1（表中選擇性因子及分離度數(shù)據(jù)來自文獻(xiàn)5）。從表1可以看出，對映體間結(jié)合能差絕對值由大到?。?-苯基-2-丙醇>1-(4-溴苯基)乙醇>1-苯基-1-丙醇>1-苯基-1-戊醇；對映體的分離度由大到?。?-苯基-2-丙醇>1-(4-溴苯基)乙醇>1-苯基-1-丙醇>1-苯基-1-戊醇；對映體的手性選擇性因子由大到?。?-苯基-1-丙醇>1-苯基-1-戊醇>1-苯基-2-丙醇>1-(4-溴苯基)乙醇。上述結(jié)果表明，CCOF5與對映體的結(jié)合能差大小與分離度大小相一致，即對映體的結(jié)合能差越大，對映體的分離度也越大；然而結(jié)合能差大小與選擇性因子大小不存在一致性。

文獻(xiàn)[5]所分離的對映體為外消旋化合物，并未對具體對映體進(jìn)行確認(rèn)。通常結(jié)合能越低，相互作用越強(qiáng)，其出峰時間越遲。因此，從結(jié)合能大小上可以推斷：R型對映體出峰時間應(yīng)當(dāng)早于S型對映體出峰時間。根據(jù)文獻(xiàn)[5]，1-苯基-1-戊醇兩個對映體的出峰時間約為20 min和24 min，1-苯基-1-丙醇相應(yīng)約為25 min和30 min，1-苯基-2-丙醇相應(yīng)約為24 min和28 min，1-(4-溴苯基)乙醇約為26 min和31 min。如表1所示，CCOF5與S型對映體的結(jié)合能絕對值由大到?。?-(4-溴苯基)乙醇（31 min）>1-苯基-1-丙醇（30 min）>1-苯基-2-丙醇（28 min）>1-苯基-1-戊醇（24 min）（括號內(nèi)為出峰時間）。該結(jié)果與S型對映體的時間排序一致。CCOF5與R型對映體的結(jié)合能絕對值由大到?。?-(4-溴苯基)乙醇（26 min）>1-苯基-1-丙醇（25 min）>1-苯基-1-戊醇（20 min）>1-苯基-2-丙醇（24 min）（括號內(nèi)為出峰時間）。除了1-苯基-1-戊醇，該結(jié)果與R型對映體的時間排序基本一致。

表1 CCOF5與四種外消旋化合物的結(jié)合能、結(jié)合能差、選擇性因子及分離度

Table 1 Binding energy, binding energy difference, selectivity factor and resolution of CCOF5 with four racemates

外消旋物結(jié)合能（ΔE）kJ/moL結(jié)合能差（ΔΔE）keal /mol選擇性因子分離度Rs S-enantiomerR-enantiomer (±)-1-苯基-1-戊醇- 2.92- 2.900.021.200.92 (±)-1-苯基-1-丙醇- 3.01- 2.980.031.211.26 (±)-1-苯基-2-丙醇- 2.93- 2.870.061.191.52 (±)-1-(4-溴苯基)乙醇- 3.41- 3.360.051.171.44

從左到右依次為(±)-1-苯基-1-戊醇，(±)-1-苯基-1-丙醇，(±)-1-苯基-2-丙醇，(±)-1-(4-溴苯基)乙醇，上面為S型對映體，下面為R型對映體

2.2 對映體識別機(jī)理

使用Avogadro軟件對AutoDock分子對接構(gòu)象進(jìn)行分析。CCOF5與四種外消旋化合物對接結(jié)果如圖2所示。從圖中可以看出，CCOF5發(fā)生相互作用的部位在其手性碳原子連接的羥基上，而四種外消旋化合物發(fā)生相互作用的部位亦在其手性碳原子連接的羥基上。CCOF5與四種外消旋化合物之間均存在O-H...O氫鍵相互作用。由于外消旋化合物R型與S型空間構(gòu)象不同，CCOF5與R型對映體之間可以形成兩個O-H...O氫鍵，而與S型對映體間只形成一個O-H...O氫鍵。只有1-(4-溴苯基)乙醇是例外，其R型和S型對映體都可以與CCOF5形成兩個O-H...O氫鍵。這表明，除了1-(4-溴苯基)乙醇，其他三種外消旋化合物與R型對映體之間的氫鍵相互作用更強(qiáng)。然而，從表1可知，CCOF5與S型對映體的結(jié)合能更低，即CCOF5與S型對映體的相互作用更強(qiáng)，其結(jié)合更穩(wěn)定。這也說明盡管CCOF5與R型對映體具有更強(qiáng)的氫鍵相互作用，但是由于其他分子間作用力（諸如范德華力、空間位阻效應(yīng)等）的影響，CCOF5與R型對映體的相互作用力比S型對映體弱。

3 小結(jié)

本研究基于分子對接方法采用AutoDock軟件計(jì)算CCOF5與四種外消旋化合物的結(jié)合能。計(jì)算結(jié)果表明，CCOF5與對映體的結(jié)合能差大小與分離度大小相一致，然而結(jié)合能差大小與選擇性因子大小不存在一致性。CCOF5與S型對映體的結(jié)合能大小與對映體出峰時間順序相一致，CCOF5與R型對映體的結(jié)合能大小與對映體出峰時間順序基本一致。從結(jié)合能差大小，可以推斷S型對映體出峰時間遲于R型對映體。另外，采用Avogadro軟件對AutoDock分子對接構(gòu)象進(jìn)行分析，CCOF5與R型對映體之間可以形成兩個O-H...O氫鍵，而與S型對映體之間只形成一個O-H...O氫鍵，S型1-(4-溴苯基)乙醇是例外，它可以與CCOF5形成兩個O-H...O氫鍵。研究結(jié)果表明，分子對接軟件AutoDock可用于模擬手性共價有機(jī)框架材料與手性對映體的相互作用過程，使用方便，效率更高，適用于研究手性共價有機(jī)框架材料的手性識別機(jī)理。

[1] 李霞,張賽男,高佳,等. 手性共價有機(jī)框架材料的研究進(jìn)展與應(yīng)用[J]. 中國科學(xué):化學(xué),2019, 49(5): 10-19.

[2] XU F, YANG S, CHEN X, et al. Energy-storage covalent organicframeworks:improvingperformance via engineering polysulfide chains on walls [J]. Chemical science, 2019, 10(23): 6001-6006.

[3] CAO L, GUO B, YU Y, et al. Two-dimensional covalent organic framework–graphene photodetectors: Insight into the relationship between the microscopic interfacial structure and performance [J]. ACS omega, 2019, 4(20): 18780-18786.

[4] SUN Y, XU L, WATERHOUSE G I, et al.Novel three-dimensional electrochemical sensor with dual signal amplification based on MoS2nanosheets and high-conductive NH2-MWCNT@ COF for sulfamerazine determination [J]. Sensors and Actuators B: Chemical, 2019, 281: 107-114.

[5] HAN X, HUANG J, YUAN C, et al. Chiral 3D covalent organic frameworks for high performance liquid chromatographic enantioseparation [J]. Journal of the American Chemical Society, 2018, 140(3): 892-895.

[6] QIAN H-L, YANG C-X, YAN X-P. Bottom-up synthesis of chiral covalent organic frameworks and their bound capillaries for chiral separation [J]. Nature communications, 2016, 7: 12104.

[7] WANG Y, ZHUO S, HOU J, et al. Construction of β-cyclodextrin covalent organic framework modified chiral stationary phase for chiral separation [J]. ACS Applied Materials & Interfaces, 2019, 11(51): 48363-48369.

[8] ALVIRA E. Influence of solvent polarity on the separation of leucine enantiomers by β-cyclodextrin: A molecular mechanics and dynamics simulation [J]. Tetrahedron: Asymmetry, 2017, 28(10): 1414-1422.

[9] CHEN Y, ZUO Z, DAI X, et al. Gas-phase complexation of α-/β-cyclodextrin with amino acids studied by ion mobility-mass spectrometry and molecular dynamics simulations [J]. Talanta, 2018, 186: 1-7.

[10] 劉志強(qiáng),王博龍.基于TCMSP抗腫瘤中藥小分子EGFR-TKI的研究 [J]. 井岡山大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版, 2018, 39(2): 87-92.

[11] ZHANG C-L, LIU J-C, YANG W-B, et al. Experimental and molecular docking investigations on the inclusion mechanism of the complex of phloridzin and hydroxypropyl - β - cyclodextrin [J]. Food chemistry, 2017, 215: 124-128.

[12] ZHU B, ZHAO F, YU J, et al. Chiral separation and a molecular modeling study of eight azole antifungals on the cellulose tris (3,5-dichlorophenylcarbamate) chiral stationary phase [J]. New Journal of Chemistry, 2018, 42(16): 13421-13429.

MOLECULAR DOCKING STUDY OF THE ENANTIOMER ECOGNITION ABILITY OF CHIRAL COVALENT ORGANIC FRAMEWORKS

*HUANG Lu, ZHANG Xian-xian, ZHANG Zhong-jie

（Department of Chemical Engineering, Ocean College, Minjiang University, Fuzhou, Fujian 350108, China）

Based on the molecular docking method, the binding energy of chiral covalent organic framework (CCOF5) with chiral enantiomers was calculated by AutoDock software. The results showed that the binding energy differences between CCOF5 and enantiomers were consistent with the resolutions of enantiomers. The binding energy between them was consistent with the peak time sequence of enantiomers. Avogadro software was used to analyze the molecular docking conformation of AutoDock, and the chiral recognition mechanism was further explored.

molecular docking; chiral covalent organic frameworks; enantiomer; chiral recognition

O639

A

10.3669/j.issn.1674-8085.2021.03.004

1674-8085（2021）03-0016-04

2020-12-10；

2021-02-06

國家大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（103952018023）；福建省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2017J01418）

*黃 露(1983-），女，江西景德鎮(zhèn)人，教授，博士，主要從事手性分離分析研究(Email: luhuang@mju.edu.cn）；

張顯顯(1995-），女，河南商丘人，閩江學(xué)院海洋學(xué)院應(yīng)用化學(xué)專業(yè)2016級本科生(E-mail:1287973517@qq.com）；

張忠杰(1997-)，男，福建寧德人，閩江學(xué)院海洋學(xué)院應(yīng)用化學(xué)專業(yè)2016級本科生(E-mail：chiech@vip.qq.com).