閻 琳，宋 青，肖 靜，張 穎，羅渝昆

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心超聲診斷科，北京 1008532大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院健康管理中心，遼寧大連 116023

甲狀腺癌是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌腫瘤，在過(guò)去幾十年中，甲狀腺癌發(fā)病率增長(zhǎng)迅速，位于全球惡性腫瘤發(fā)病率的第9位[1- 2]。甲狀腺癌發(fā)病率的增長(zhǎng)，50%與甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)有關(guān)，這是一種不考慮是否存在高危特征，最大徑小于1.0 cm的乳頭狀癌[3]。PTMC多為低危亞型，其主要治療方式手術(shù)治療或積極監(jiān)測(cè)[4- 5]。近年來(lái)，射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)等熱消融療法開(kāi)始逐漸應(yīng)用到PTMC的治療中，并取得了不錯(cuò)的療效[6- 9]。但是，RFA的應(yīng)用仍存在一定的爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為可能存在不完全消融的可能[10- 12]。RFA術(shù)后評(píng)價(jià)方法主要是依賴(lài)超聲檢查，無(wú)法獲得腫瘤細(xì)胞是否完全清除的病理學(xué)信息。目前，尚無(wú)粗針穿刺(core-needle biopsy，CNB)應(yīng)用于RFA術(shù)后評(píng)價(jià)的報(bào)道，本研究主要探討CNB在RFA術(shù)后療效評(píng)估中的作用。

對(duì)象和方法

對(duì)象回顧性分析2016年6月至2018年9月行超聲引導(dǎo)下射頻消融治療的甲狀腺乳頭狀癌患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)CNB證實(shí)為PTMC，非病理學(xué)高危亞型(如高細(xì)胞、島狀細(xì)胞、柱狀細(xì)胞癌)；(2)超聲提示為單發(fā)病灶，最大徑≤1.0 cm；(3)腫瘤未侵犯甲狀腺被膜或周?chē)M織(距離>2.0 mm)；(4)無(wú)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(5)患者不耐受手術(shù)或明確拒絕手術(shù)治療；(6)隨訪(fǎng)時(shí)間大于6個(gè)月；(7)無(wú)甲狀腺癌家族史，無(wú)青少年或童年時(shí)期頸部放射暴露史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)CNB診斷為病理學(xué)高危亞型；(2)病灶最大直徑大于1.0 cm；(3)腫瘤貼近被膜或存在被膜侵犯；(4)存在頸部可疑轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(5)嚴(yán)重心、肺疾病，肝、腎功能衰竭；(6)嚴(yán)重出血傾向的凝血機(jī)制障礙或正在服用抗凝藥物；(7)隨訪(fǎng)時(shí)間小于6個(gè)月。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(倫理號(hào)S2019- 211- 01號(hào))，所有患者術(shù)前均知情同意并簽署知情同意書(shū)。本研究共190例患者入選。其中女性142例、男性48例，年齡20～74歲，平均年齡(42.75±10.01)歲，腫瘤平均最大徑(5.43±1.64)mm，平均體積(106.29±96.15)mm3。所有患者消融前均簽署知情同意書(shū)。

消融前評(píng)估所有患者消融前均行超聲和超聲造影檢查(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)，使用超聲儀器如下：西門(mén)子512超聲診斷儀，探頭中心頻率為7 MHz；西門(mén)子S2000超聲診斷儀，探頭中心頻率為8 MHz；邁瑞Resona 7超聲診斷儀，探頭頻率為5.6～10 MHz。二維超聲測(cè)量結(jié)節(jié)大小并計(jì)算體積，體積計(jì)算公式為：長(zhǎng)(cm)×寬(cm)×高(cm)×0.524。

消融治療過(guò)程使用德國(guó)Olympus公司生產(chǎn)的Celon AG 型射頻消融系統(tǒng)，雙極射頻針100-T15，電極裸區(qū)長(zhǎng)度為15 mm。消融過(guò)程中的超聲引導(dǎo)儀器為西門(mén)子512超聲診斷儀。患者取仰臥位，頸部后伸。常規(guī)消毒鋪巾，1%鹽酸利多卡因局部麻醉。如腫瘤與氣管、食管、喉返神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)之間的距離<5 mm時(shí)，將生理鹽水和1%鹽酸利多卡因的混合液注入兩者之間以形成至少1 cm的隔離帶，防止鄰近重要結(jié)構(gòu)受到熱損傷。超聲引導(dǎo)下將18 G射頻針置入結(jié)節(jié)深部，設(shè)定輸出功率為3 W，啟動(dòng)射頻儀，開(kāi)始消融。如果5～10 s內(nèi)射頻針尖端未形成瞬時(shí)高回聲帶，則提高輸出功率。消融過(guò)程使用經(jīng)峽部入路的移動(dòng)消融法。為了防止腫瘤的殘留或復(fù)發(fā)，采用擴(kuò)大消融法，即強(qiáng)回聲的覆蓋范圍超過(guò)腫瘤邊界至少3 mm[13]。消融后即刻行CEUS檢查，如有殘留，及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)充消融；如消融區(qū)無(wú)增強(qiáng)范圍完全超過(guò)原病灶范圍終止消融。消融后密切觀察1～2 h，無(wú)聲音嘶啞、局部出血等并發(fā)癥時(shí)方可離開(kāi)。

隨訪(fǎng)消融術(shù)后1、3、6、12個(gè)月及隨后每半年行超聲和CEUS檢查。測(cè)量消融灶大小及體積，并計(jì)算體積縮小率(volume reduction rate，VRR)(%)=(消融前體積-隨訪(fǎng)時(shí)體積)/消融前體積×100%。隨訪(fǎng)時(shí)對(duì)甲狀腺及頸部進(jìn)行重點(diǎn)觀察，一旦發(fā)現(xiàn)可疑病灶，將行CNB明確診斷。

術(shù)后穿刺時(shí)間為RFA術(shù)后第3或第6個(gè)月。由于消融灶可分為中心區(qū)、周邊區(qū)及周?chē)谞钕賹?shí)質(zhì)[14]，CNB至少對(duì)中心區(qū)、周邊區(qū)進(jìn)行穿刺。CNB的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照細(xì)針穿刺的診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]。將Bethesda Ⅱ定義為CNB陰性，Bethesda Ⅵ定義為CNB陽(yáng)性，Bethesda Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ定義為無(wú)明確結(jié)論。CNB陽(yáng)性者進(jìn)行補(bǔ)充消融，CNB無(wú)明確診斷結(jié)果者進(jìn)行二次穿刺。

結(jié) 果

RFA結(jié)果所有PTMC均按計(jì)劃行擴(kuò)大消融，其中平均功率(4.53±1.11)W，消融耗時(shí)(175.13±96.04)s，平均能量(781.16±476.51)J?；颊叩钠骄S訪(fǎng)時(shí)間為(30.04±12.41)個(gè)月，體積由(106.29±96.15)mm3縮小至(1.47±8.00)mm3，VRR為(99.08±4.32)%(表1、圖1)。

術(shù)后穿刺結(jié)果RFA術(shù)后，145例患者于術(shù)后3個(gè)月進(jìn)行穿刺，45例患者于術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行穿刺。共有146例病灶進(jìn)行了中心區(qū)、周邊區(qū)和周?chē)谞钕賹?shí)質(zhì)3個(gè)區(qū)域穿刺，44枚病灶進(jìn)行了中心區(qū)和周邊區(qū)穿刺。穿刺時(shí)的平均體積為(124.04±136.42)mm3。在190枚病灶中，CNB陰性者共188枚，CNB無(wú)明確診斷者0枚，CNB陽(yáng)性者2枚，均為Bethesda Ⅵ出現(xiàn)在周邊區(qū)。兩例CNB陽(yáng)性患者術(shù)前術(shù)后體積及體積縮小率變化見(jiàn)表2。隨后對(duì)這兩枚消融灶進(jìn)行了補(bǔ)充消融，補(bǔ)充消融后3個(gè)月行CNB檢查，結(jié)果均為陰性。

并發(fā)癥所有患者的手術(shù)及穿刺均順利進(jìn)行，未出現(xiàn)喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能減退等嚴(yán)重并發(fā)癥，無(wú)血腫、皮膚燒傷等輕微并發(fā)癥的發(fā)生。

討 論

RFA作為一種局部治療方法，已經(jīng)被多個(gè)指南推薦為甲狀腺良性結(jié)節(jié)及復(fù)發(fā)性甲狀腺癌的治療方法[4，16- 17]。近年來(lái)，RFA也逐漸應(yīng)用于低危PTMC的治療中[6- 9]。然而，有研究顯示RFA存在無(wú)法完全治療腫瘤原發(fā)灶的情況，引發(fā)廣泛討論[11- 12，18- 19]。Ma等[10]報(bào)道11例乳頭狀癌和1例PTMC病灶RFA術(shù)后行外科手術(shù)，術(shù)后組織病理學(xué)顯示腫瘤殘留。雖然RFA并不是低危PTMC的首選治療方法[4]，但其作為一種替代治療方法，已應(yīng)用于不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)患者中[17]。因此，避免不完全治療和早期發(fā)現(xiàn)可能殘留的腫瘤細(xì)胞是熱消融治療的關(guān)鍵。

目前，低危PTMC療效評(píng)價(jià)指標(biāo)有體積、VRR、完全消失率等，但均無(wú)法提供腫瘤細(xì)胞是否清除的病理學(xué)信息。甲狀腺良性結(jié)節(jié)、微小癌及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)熱消融治療專(zhuān)家共識(shí)，建議應(yīng)考慮在術(shù)后通過(guò)穿刺病理檢查判斷RFA療效的確切性[16]。既往研究多應(yīng)用FNA在術(shù)后1、3和12 個(gè)月分別對(duì)消融灶進(jìn)行穿刺[20- 21]。但本研究選擇CNB進(jìn)行術(shù)后療效評(píng)價(jià)，原因有以下幾點(diǎn)。首先，F(xiàn)NA雖然被廣泛應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷，但是與CNB相比，F(xiàn)NA的診斷準(zhǔn)確性較低、假陰性率較高。其次，RFA后腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死和細(xì)胞凋亡，會(huì)降低FNA的診斷準(zhǔn)確性[14，22]。最后，CNB的并發(fā)癥發(fā)生率較低，尤其在有經(jīng)驗(yàn)超聲醫(yī)師操作下，其安全性可得到進(jìn)一步提高[23]。

表1 RFA治療前后PTMC的體積及體積縮小率變化情況

A.超聲顯示甲狀腺右葉低回聲結(jié)節(jié)(箭頭)；B.消融術(shù)后即刻，超聲造影顯示消融灶呈無(wú)增強(qiáng)區(qū)(箭頭)；C～E.消融術(shù)后3(C)、6(D)、12(E)個(gè)月，消融灶體積逐漸縮小(箭頭)

表2 術(shù)后粗針穿刺陽(yáng)性病灶體積及體積縮小率變化情況

本研究共有2枚消融灶術(shù)后CNB陽(yáng)性，且均出現(xiàn)在周邊區(qū)。原因可能為在消融過(guò)程中，腫瘤的中心區(qū)在超過(guò)60°C的高溫下受到直接損傷導(dǎo)致凝固性壞死，然而周邊區(qū)溫度在41°C～45°C，這只會(huì)引起間接的可逆性損傷，導(dǎo)致該區(qū)域組織發(fā)生細(xì)胞凋亡或從可逆性損傷中恢復(fù)[14]。消融灶CNB陽(yáng)性，表明一些腫瘤細(xì)胞仍然存在，它們可能為受損的腫瘤細(xì)胞由可逆性損傷中恢復(fù)，或者由于擴(kuò)大消融不充分導(dǎo)致存在未能完全滅活的腫瘤細(xì)胞。甲狀腺良性結(jié)節(jié)熱消融治療術(shù)后結(jié)節(jié)殘留首先也出現(xiàn)在消融灶的周邊區(qū)[24- 26]，但與良性結(jié)節(jié)消融改善癥狀的治療目的不同，PTMC需要達(dá)到完全治療。因此，腫瘤周邊區(qū)是消融治療的關(guān)鍵區(qū)域，對(duì)該區(qū)域進(jìn)行充分消融是保證完全治療的前提。

目前，低危PTMC的RFA術(shù)后評(píng)價(jià)方法主要依賴(lài)于超聲檢查。本研究顯示2枚CNB陽(yáng)性的消融灶，其體積在每次隨訪(fǎng)中均縮小，表明體積縮小并不意味著腫瘤細(xì)胞的完全消失。超聲檢查無(wú)法評(píng)價(jià)腫瘤細(xì)胞是否完全滅活，也無(wú)法早期發(fā)現(xiàn)存在殘留腫瘤細(xì)胞的消融灶，因此，PTMC術(shù)后僅使用超聲檢查進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)是不夠的。本研究應(yīng)用CNB進(jìn)行低危PTMC術(shù)后評(píng)估，患者均能耐受穿刺過(guò)程，無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。且對(duì)于本研究大部分患者，RFA術(shù)后僅進(jìn)行了1次CNB檢查，從而避免了術(shù)后多次隨訪(fǎng)中的多次穿刺檢查。

本研究存在以下局限性。第一，本研究為單中心回顧性研究，隨訪(fǎng)時(shí)間較短。第二，由于無(wú)法對(duì)消融灶進(jìn)行手術(shù)病理學(xué)檢查，無(wú)法評(píng)價(jià)RFA術(shù)后CNB的診斷效能。第三，超聲對(duì)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)和隱匿性病灶的敏感性較低。

綜上，CNB是一種便捷有效的評(píng)價(jià)低危PTMC消融有效性的檢查方法，可在消融術(shù)后早期發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤。