鄭新春，葛高月

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光華醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200050）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫疾病，目前其病因不明，主要表現(xiàn)為滑膜增生和多種炎癥細(xì)胞浸潤，最終導(dǎo)致軟骨與骨破壞，甚至可能造成多系統(tǒng)損害[1]。RA 骨破壞通常先累及手足小關(guān)節(jié)，后侵犯大關(guān)節(jié)。發(fā)病早期常見關(guān)節(jié)對稱性、持續(xù)性腫脹、疼痛，常伴有晨僵；晚期關(guān)節(jié)畸形，手和腕關(guān)節(jié)強(qiáng)直，掌指關(guān)節(jié)半脫位，手指向尺側(cè)傾斜，出現(xiàn)“天鵝頸”“紐扣花”樣表現(xiàn)。RA 病程呈慢性、進(jìn)行性和侵襲性，如不及時治療，病情進(jìn)展迅速，5～10 年的致殘率高達(dá)60%[2]，所以早期診斷并堅持長期規(guī)范系統(tǒng)治療顯得尤為重要。

通痹Ⅰ號是筆者碩士研究生導(dǎo)師楊德才教授總結(jié)多年臨床經(jīng)驗并結(jié)合現(xiàn)代藥理研究精心優(yōu)化而成，用于治療RA 等關(guān)節(jié)病的經(jīng)驗方，已在臨床使用長達(dá)20 余年。筆者跟隨導(dǎo)師學(xué)習(xí)及臨床工作過程中也一直以此方作為治療RA 的常用方劑，取得較好療效。前期曾進(jìn)行過相關(guān)實驗及臨床研究[3-5]，證明通痹Ⅰ號對實驗動物模型具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，在臨床上可以緩解RA 患者癥狀、體征，降低紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等疾病活動性指標(biāo)。2018 年2 月—2019 年10 月，筆者用通痹Ⅰ號聯(lián)合甲氨蝶呤片與美洛昔康片治療RA 患者40 例，并與單用甲氨蝶呤片與美洛昔康片進(jìn)行比較，評價其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合1987 年美國風(fēng)濕病學(xué)會修訂的RA 分類標(biāo)準(zhǔn)[6]。2）28 處關(guān)節(jié)疾病活動度評分（DAS28）＞3.2 分。3）X 線分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。4）近3 個月未接受傳統(tǒng)緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物或生物制劑治療。5）接受激素治療的患者劑量至少穩(wěn)定3 個月，醋酸潑尼松每日劑量不超過10 mg，納入研究后維持穩(wěn)定劑量不變。6）簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。2）妊娠、哺乳期或近期有生育計劃者。3）患有其他風(fēng)濕病患者，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。4）合并有嚴(yán)重循環(huán)、呼吸、消化、泌尿、血液、神經(jīng)及精神系統(tǒng)疾病或急慢性感染、腫瘤患者。

1.3 一般資料 本研究共納入2018 年2 月—2019 年10 月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光華醫(yī)院門診診治的80 例RA 患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗組，每組40 例。對照組男4 例，女36 例；年齡26～81 歲，平均（50.08±11.82）歲；病程4～180 個月，平均（44.68±15.30）個月。試驗組男9 例，女21 例；年齡33～73 歲，平均（56.83±12.20）歲；病程2～123 個月，平均（33.73±30.09）個月。兩組患者在性別、年齡、病程方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者均簽署治療選擇知情同意書，并報送醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意（倫理號：2016-K-23）。

1.4 治療方法 試驗組：美洛昔康片（7.5 mg，每日2 次）+通痹Ⅰ號顆粒劑（1 格，每日2 次）+甲氨蝶呤片（10 mg，每周1 次）。對照組：美洛昔康片（7.5 mg，每日2 次）+甲氨蝶呤片（10 mg，每周1 次）。

藥物情況：1）美洛昔康片：7.5 mg/片，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司。2）甲氨蝶呤片：2.5 mg/片，上海上藥信誼藥廠有限公司。3）通痹Ⅰ號顆粒劑組成：黃芪20 g，當(dāng)歸15 g，青風(fēng)藤20 g，白芍10 g，威靈仙10 g，伸筋草15 g，秦艽10 g，制大黃10 g，桂枝9 g，甘草6 g，為1 d 劑量，將每日劑量分裝成2 格密封。每次水沖服1 格，每日2 次。

納入研究的每位患者分別在用藥第0、4、8、12 周進(jìn)行4 次訪視。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 觀察比較兩組患者治療第0、4、8、12 周晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、視覺模擬評分法（VAS）評分、DAS28-ESR、DAS28-CRP 變化，并進(jìn)行療效評價。

1.5.2 實驗室指標(biāo) 檢測并比較患者治療前后ESR、CRP 水平。

1.5.3 不良反應(yīng) 記錄兩組患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)，包括脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、感染、皮膚黏膜損傷、月經(jīng)紊亂、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高以及血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能異常等?；颊叱霈F(xiàn)不能耐受或嚴(yán)重的不良反應(yīng)、血白細(xì)胞計數(shù)減少（低于2.0×109/L）、轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限3 倍或研究者認(rèn)為需要停藥處理的其他情況，應(yīng)立即停藥，并進(jìn)行對癥處理。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗，重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、VAS 評分比較 兩組患者治療后晨僵時間、VAS 評分、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)均明顯低于治療前（P＜0.05），治療后試驗組各指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組RA 患者晨僵時間、VAS 評分、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)比較（±s）Tab.1 Comparison of morning stiffness time，VAS score，number of joint swelling and number of joint tenderness of RA patients between two groups（±s）

表1 兩組RA 患者晨僵時間、VAS 評分、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)比較（±s）Tab.1 Comparison of morning stiffness time，VAS score，number of joint swelling and number of joint tenderness of RA patients between two groups（±s）

注：與本組第0 周比較，*P＜0.05；與對照組相同時間節(jié)點比較，#P＜0.05。

關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（個）對照組 40 第0 周 69.00±32.72 57.63±10.00 3.85±2.65 5.93±3.26第4 周 56.25±33.06 47.88±11.54 3.20±2.24 4.95±2.77第8 周 45.50±30.67 40.50±12.60 2.65±2.09 4.28±2.37第12 周 38.00±30.92* 33.63±17.06* 2.05±1.91* 3.43±2.47*試驗組 40 第0 周 92.08±42.20 62.25±10.06 5.78±4.36 7.95±5.03第4 周 68.50±35.16 50.00±12.86 4.30±3.41 6.13±4.35第8 周 47.50±25.12 39.75±10.74 3.23±2.94 4.30±3.21第12 周 26.00±16.10*# 25.50±14.97*# 2.15±2.69*# 2.83±3.03*#組別 例數(shù) 時間節(jié)點晨僵時間（min）VAS 評分（分）關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（個）

2.2 兩組患者治療前后實驗室指標(biāo)比較 兩組患者治療后ESR、CRP 水平均低于治療前（P＜0.05），兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組RA 患者CRP、ESR 比較（±s）Tab.2 Comparison of CRP and ESR of RA patients between two groups（±s）

表2 兩組RA 患者CRP、ESR 比較（±s）Tab.2 Comparison of CRP and ESR of RA patients between two groups（±s）

注：與本組第0 周比較，*P＜0.05；與對照組相同時間節(jié)點比較，#P＜0.05。

?組別 例數(shù) 時間節(jié)點 CRP（mg/L） ESR（mm/h）對照組 40 第0 周 7.35±18.02 22.93±18.97第4 周 4.07± 7.93 17.75±14.37第8 周 4.66± 7.80 19.98±16.60第12 周 3.72± 5.28* 3.85±11.91*試驗組 40 第0 周 9.29±15.89 24.88±20.03第4 周 8.77±12.03 23.00±15.71第8 周 10.74±16.60 22.98±17.55第12 周 7.07±12.02* 4.13±16.51*

2.3 兩組患者治療后DAS28-ESR、DAS28-CRP 比較 兩組患者治療后DAS28-ESR、DAS28-CRP 均明顯低于治療前（P＜0.05），治療后試驗組各指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組RA 患者DAS28-ESR、DAS28-CRP 比較（±s）Tab.3 Comparison of DAS28-ESR and DAS28-CRP of RA patients between two groups（±s） 分

表3 兩組RA 患者DAS28-ESR、DAS28-CRP 比較（±s）Tab.3 Comparison of DAS28-ESR and DAS28-CRP of RA patients between two groups（±s） 分

注：與本組第0 周比較，*P＜0.05；與對照組相同時間節(jié)點比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間節(jié)點 DAS28-ESR DAS28-CRP對照組 40 第0 周 4.54±1.15 4.06±0.87第4 周 4.13±1.09 3.67±0.81第8 周 3.97±1.13 3.47±0.86第12 周 3.53±1.42* 3.10±1.07*試驗組 40 第0 周 5.09±1.12 4.56±0.96第4 周 4.61±1.08 4.09±0.96第8 周 4.15±1.01 3.68±1.00第12 周 3.46±1.23*# 2.99±1.14*#

2.4 兩組患者不良事件比較 兩組患者均未發(fā)生明顯不良事件。

3 討論

RA 以對稱性、持續(xù)性的雙手和腕等小關(guān)節(jié)受累為主要特征，血清中可出現(xiàn)類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸抗體等自身抗體，此外循環(huán)、呼吸、泌尿、神經(jīng)系統(tǒng)等也可受累。流行病學(xué)調(diào)查顯示，RA 全球發(fā)病率為0.5%～1%，男女患病比例約1∶4[1]。本病致殘率極高，若不及時干預(yù)則嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此，如何有效治療RA、降低致殘率并改善患者生活質(zhì)量是重中之重。

中醫(yī)根據(jù)其臨床癥狀，將RA 歸于“痹證”“尪痹”范疇。《素問·痹論》言：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也……故骨痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)會于腎；筋痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)會于肝；脈痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)會于心；肌痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于脾；皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺?！盵7]醫(yī)家最早對于痹病的認(rèn)識是外邪侵襲機(jī)體，久之影響五臟六腑?！杜R證指南醫(yī)案》云：“其實痹者，閉而不通之謂也。正氣為邪所阻，臟腑經(jīng)絡(luò)，不能暢達(dá)，皆由氣血虧損，腠理疏豁，風(fēng)寒濕三氣，得以乘虛外襲，留滯于內(nèi)，致濕痰濁血，流注凝澀而得之。”[8]進(jìn)一步解釋痹證發(fā)病機(jī)制，指出多因外邪侵襲人體，素體虛弱，衛(wèi)外不固，內(nèi)傳臟腑，發(fā)而為痹。病因病機(jī)大致可分虛實兩端，實者多因風(fēng)、寒、濕、熱等外邪侵入機(jī)體，致痰瘀阻滯于病處，不通則痛；虛者多衛(wèi)外不固，肝腎虧虛，氣血不能滋養(yǎng)脈絡(luò)，不榮則痛。

通痹Ⅰ號由黃芪20 g，當(dāng)歸15 g，青風(fēng)藤20 g，白芍10 g，威靈仙10 g，伸筋草15 g，秦艽10 g，制大黃10 g，桂枝9 g，甘草6 g 組成。黃芪味甘，性微溫，歸脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽、生津養(yǎng)血、行滯通痹等功效。當(dāng)歸味甘、辛，性溫，歸肝、心、脾經(jīng)，具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛等功效。青風(fēng)藤味苦、辛，性平，歸肝、脾經(jīng)，具有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)等功效。伸筋草味微苦、辛，性溫，歸肝、脾、腎經(jīng)，具有祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)等功效。威靈仙味辛、咸，性溫，歸膀胱經(jīng)，具有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、止痛等功效。秦艽味辛、苦，性平，歸胃、肝、膽經(jīng)，具有祛風(fēng)濕、清濕熱、止痹痛等功效。白芍味苦、酸，性微寒，歸肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛等功效。大黃味苦，性寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，具有瀉下攻積、清熱瀉火、逐瘀通經(jīng)等功效。桂枝味辛、甘，性溫，歸心、肺、膀胱經(jīng)，具有發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈、助陽化氣等功效。甘草味甘，性平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，具有補(bǔ)脾益氣、緩急止痛、調(diào)和諸藥等功效。該方中君以黃芪、當(dāng)歸益氣活血補(bǔ)血；臣以青風(fēng)藤、威靈仙、伸筋草、秦艽、桂枝祛風(fēng)除濕通絡(luò)；佐以白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，大黃逐瘀通經(jīng)；甘草調(diào)和諸藥為使藥。全方具有益氣扶正、祛風(fēng)除濕、通經(jīng)活絡(luò)之功效。

現(xiàn)代藥理研究表明，青風(fēng)藤主要含揮發(fā)油、生物堿類、脂類、甾醇類等成分，其中生物堿為祛風(fēng)止痛的主要有效成分，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫抑制與免疫調(diào)節(jié)等作用[9]。伸筋草中的化合物主要有生物堿類、三萜類，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌、抑制乙酰膽堿酯酶活性等作用[10]。秦艽與威靈仙是治療痹證的常用藥對，秦艽－威靈仙藥對的重要成分共有5 個，分別為齊墩果酸、鐵線蓮皂苷A、豆甾醇、β－谷甾醇和谷甾醇，秦艽－威靈仙藥對有效成分治療RA 的作用機(jī)制可能與CYP19A1 和PPARA 兩個靶點相關(guān)[11]。上述研究結(jié)論說明通痹Ⅰ號治療RA 具有良好的藥理作用基礎(chǔ)。

在本研究中筆者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用通痹Ⅰ號聯(lián)合甲氨蝶呤片及美洛昔康片治療RA 患者后總體療效明顯高于單用甲氨蝶呤片與美洛昔康片，且在改善VAS評分、關(guān)節(jié)癥狀、DAS28 等方面也均表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，且不增加藥物的不良反應(yīng)，能顯著提高患者的生活質(zhì)量。因此，應(yīng)用通痹Ⅰ號聯(lián)合甲氨蝶呤片治療RA 療效確切、安全性高，能有效緩解患者臨床癥狀，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究仍存在一些不足之處，如未能證實通痹Ⅰ號能夠明顯改善ESR、CRP 等實驗室指標(biāo)，可能與樣本數(shù)不足、療程短、未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪、存在統(tǒng)計偏倚等因素有關(guān)，需要今后進(jìn)行更加深入的研究和探討。