杜夢楠，張瑩，易丹，賈英杰

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381）

肺癌是當(dāng)前具有極高發(fā)病率和病死率的疾病，根據(jù)中國惡性腫瘤流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，2015 年中國肺癌粗發(fā)病率為57.26%（1/10 萬），病死率為45.87%（1/10 萬），均居惡性腫瘤首位[1]。非小細(xì)胞肺癌作為肺癌的常見病理類型之一，具有極高的發(fā)病率，且易合并其他并發(fā)癥，血液高凝狀態(tài)則是其中較為常見的并發(fā)癥，深靜脈血栓事件的發(fā)生在非小細(xì)胞肺癌患者死亡的原因中位列第2 位[2]。西醫(yī)認(rèn)為血液高凝狀態(tài)不僅會(huì)促進(jìn)血栓的形成，而且也會(huì)為腫瘤細(xì)胞的增殖和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利的條件。賈英杰教授認(rèn)為惡性腫瘤的發(fā)生多由于機(jī)體本身正氣虧虛，加之外邪侵襲，體內(nèi)毒、瘀互結(jié)，即“正氣內(nèi)虛，毒瘀互結(jié)”[3]，消巖湯是賈英杰教授在結(jié)合自身多年臨床診療經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上總結(jié)出以“扶正抗癌，解毒祛瘀”為治法，防治多種實(shí)體腫瘤的經(jīng)驗(yàn)方，將消巖湯制成中成藥消巖顆粒，在臨床使用上更加便捷。本次研究觀察中成藥消巖顆粒聯(lián)合低分子肝素鈉改善晚期氣虛血瘀型非小細(xì)胞肺癌患者血液高凝狀態(tài)的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)：綜合參考中國第7 屆全國血栓與止血學(xué)術(shù)會(huì)議制定的Pre-DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)及中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療專家指南（2015 版）：血小板（PLT）＞300×109/L，凝血酶原時(shí)間（PT）縮短＞3 s，活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）縮短＞3 s，纖維蛋白原（FIB）＞4.0 g/L，D-二聚體定量＞550 μg/L，符合以上兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常者可診斷為高凝狀態(tài)。

臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：參照國際肺癌研究協(xié)會(huì)第8 版TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)中，晚期肺癌分期（ⅢB 期及Ⅳ期）標(biāo)準(zhǔn)。見表1。

表1 國際肺癌研究協(xié)會(huì)第8 版TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 TNM staging criteria of International Association for the Study of Lung Cancer(8th edition)

中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2002 年版中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：氣短乏力，刺痛，痛有定處，拒按，脈絡(luò)瘀血，皮下瘀斑，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑。次癥：肌膚甲錯(cuò)，肢體麻木或偏癱，胸悶、胸痛，局部感覺異常。具備主癥兩項(xiàng)及以上或主癥1 項(xiàng)、次癥兩項(xiàng)及以上即可診斷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證，經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實(shí)的ⅢB 期與Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。2）年齡18～75 歲，住院治療，性別不限。3）依從性較好。4）造血功能及心、肝、腎功能基本正常。5）卡氏生存質(zhì)量（KPS）評分≥60 分。6）治療前1 月內(nèi)未進(jìn)行化療及其他嚴(yán)重影響正常凝血功能的治療。7）預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月，自愿加入本研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）患有嚴(yán)重的軀體疾病者（如嚴(yán)重的腦血管病、高血壓病、糖尿病、血液系統(tǒng)疾病等影響凝血功能）。2）既往有精神病史或精神病傾向者，不具備自主能力者。3）依從性較差。4）合并其他嚴(yán)重疾病及抗凝禁忌，如活動(dòng)性感染、嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂及出血傾向等。5）既往對試驗(yàn)藥物過敏者。6）孕婦或哺乳期婦女。

1.4 一般資料 選取2017 年6 月—2019 年9 月本院腫瘤科住院治療的晚期氣虛血瘀型非小細(xì)胞肺癌合并血液高凝狀態(tài)患者60 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組30 例及對照組30 例。治療組男17 例，女13 例，平均年齡（64.83±6.92）歲；對照組男20 例，女10 例，平均年齡（65.56±6.51）歲。兩組患者在性別及年齡方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究所有入選患者均簽署知情同意書。

2 方法

2.1 治療方法 兩組均給予低分子肝素鈉注射液5 000 U（0.4 mL/支，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字H20030429），具體方法為0.4 mL 低分子肝素鈉注射液皮下注射，每日1 次，連用14 d，間隔7 d，治療組在此基礎(chǔ)上加用院內(nèi)制劑消巖顆粒9 g（1 包），每日兩次。以21 d 為1 個(gè)療程，共觀察2 個(gè)療程。

2.2 觀察指標(biāo) 治療前及2 個(gè)療程治療后抽取患者晨起空腹肘靜脈血，使用全自動(dòng)血常規(guī)分析儀檢測中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（NLR）。采用STAGO全自動(dòng)血凝分析儀檢測血清中D-二聚體、凝血指標(biāo)，觀察患者治療前后中醫(yī)癥狀積分及KPS 評分。

2.3 療效評價(jià)指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：NLR、PLT 數(shù)量；凝血指標(biāo)：APTT、PT；纖溶系統(tǒng)指標(biāo)：D-二聚體定量。

中醫(yī)癥狀積分：參照2002 年版中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中氣虛血瘀證相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，按照癥狀由輕至重分別予0、1、2、3 分；采用尼莫地平法評價(jià)治療周期前后癥狀改善程度，顯效：治療后積分比治療前積分下降≥70%；有效：治療后積分比治療前積分下降≥30%且＜70%；無效：治療前后積分無變化或治療后積分比治療前積分值下降＜30%或積分較治療前增加。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

KPS 評分：評價(jià)治療前后兩組患者KPS 評分變化，并進(jìn)行對比。

安全性評價(jià)：觀察治療前后兩組患者血常規(guī)、肝腎功能變化及有無出血、血栓形成情況發(fā)生等，于治療前后分別進(jìn)行檢測，按世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的抗腫瘤藥急性和亞急性毒副反應(yīng)的表現(xiàn)和分級標(biāo)準(zhǔn)記錄于觀察表中。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理及分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t 檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，組間比較采用χ2分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化 治療前兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。治療后兩組患者APTT、PT、FIB 較治療前有所改善，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；D-二聚體定量與NLR 改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組較對照組改善更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)及NLR 比較（±s）Tab.2 Comparison of coagulation indexes and NLR of patients before and after treatment in two groups（±s）

表2 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)及NLR 比較（±s）Tab.2 Comparison of coagulation indexes and NLR of patients before and after treatment in two groups（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間節(jié)點(diǎn) APTT（s） PT（s）對照組 30 治療前 27.14±4.23 12.69±3.11治療后 28.21±5.10* 12.86±2.91*治療組 30 治療前 28.91±4.14 12.56±3.02治療后 29.89±6.14# 12.79±1.69#D-二聚體（mg/L） NLR 5.69±1.80 4.36±0.80 4.55±1.34* 3.49±0.56*5.71±1.81 4.08±0.79 3.30±1.08*# 2.75±0.53*#PLT（×109）248.07±56.72 234.73±69.64*250.90±68.89 231.45±59.00#

3.2 中醫(yī)癥狀積分及療效評價(jià) 治療前兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。治療后兩組患者中醫(yī)癥狀積分有所改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組較對照組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組治療后有效率為80%，對照組治療后有效率為53.3%；兩組治療后中醫(yī)癥狀積分有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組在肢體麻木和乏力方面較治療前改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3 及表4。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分及有效率比較Tab.3 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores，effective rate before and after treatment in two groups

表4 中醫(yī)癥狀情況改善比較Tab.4 Comparison of specific traditional Chinese medicine syndromes modify 例

3.3 KPS 評分變化 治療前兩組患者KPS 評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。治療后治療組KPS 評分改善明顯，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對照組較前無明顯改善，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療后生活質(zhì)量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后KPS 評分比較（±s）Tab.5 Comparison of Karnofsky life scores of patients before and after treatment in two groups（±s） 分

表5 兩組患者治療前后KPS 評分比較（±s）Tab.5 Comparison of Karnofsky life scores of patients before and after treatment in two groups（±s） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間節(jié)點(diǎn) KPS 評分對照組 30 治療前 70.33±6.94治療后 71.67±6.99治療組 30 治療前 71.00±7.11治療后 75.67±7.79*#

3.4 安全性評價(jià) 兩組患者治療后無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)情況比較Tab.6 Comparison of side effect of patients in two groups 例

4 討論

4.1 處方依據(jù) 血液高凝狀態(tài)是非小細(xì)胞肺癌患者常見并發(fā)癥之一，能夠造成凝血機(jī)制異常，促進(jìn)深靜脈血栓的形成及發(fā)展，而且會(huì)對腫瘤細(xì)胞的增殖和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移產(chǎn)生推動(dòng)作用。

中醫(yī)對于血液高凝狀態(tài)并無明確病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)可將其歸于血瘀證范疇，但需要指出的是，血瘀證與高凝狀態(tài)并非完全相同，血瘀證患者臨床上常表現(xiàn)為病理性腫塊、肌膚甲錯(cuò)、面色晦暗、刺痛、入夜尤甚、舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)及瘀斑、舌下脈絡(luò)紫暗迂曲、怒張、脈澀等癥狀，是宏觀上的血瘀證概念，而血液高凝狀態(tài)其表現(xiàn)以實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查為主，并且伴有周身瘀斑、瘀點(diǎn)等，是微觀上的血瘀證概念，兩者略有不同，治療方法上高凝狀態(tài)以抗凝為主，血瘀證以化瘀為主，兩者治療理念存在相通之處。

4.2 方藥分析 消巖湯是由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科賈英杰教授在多年臨床實(shí)踐中總結(jié)出的以“扶正抗癌，解毒祛瘀”為治法，防治多種實(shí)體腫瘤的經(jīng)驗(yàn)方，將消巖湯制成中成藥消巖顆粒，在臨床使用上更加便捷。消巖顆粒主要由黃芪、太子參、郁金、姜黃、夏枯草、牡蠣、白花蛇舌草、蜂房等組成，其中黃芪補(bǔ)氣健脾，太子參亦可補(bǔ)氣，對于氣虛血瘀型非小細(xì)胞肺癌患者可起到補(bǔ)氣之首要作用，兩者共用扶正以祛邪而為君藥；姜黃、郁金行氣解郁，活血祛瘀，共為臣藥；夏枯草、牡蠣、白花蛇舌草相伍清熱解毒，軟堅(jiān)散結(jié)以為佐藥；同時(shí)蜂房搜剔絡(luò)脈中之瘀毒為使藥，全方以補(bǔ)益氣血為主，佐以活血祛瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之品，攻補(bǔ)兼施，祛邪而不傷正，共奏益氣、活血、祛瘀、解毒、散結(jié)之功效。既往研究顯示消巖湯能夠改善化療后骨髓抑制小鼠的外周血常規(guī)及T 細(xì)胞亞群免疫功能，具有改善化療后骨髓抑制程度的作用[4]。目前尚無對于晚期非小細(xì)胞肺癌血液高凝狀態(tài)的研究，故本次在使用低分子肝素鈉進(jìn)行抗凝治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步觀察消巖湯對晚期非小細(xì)胞肺癌患者血液高凝狀態(tài)的影響。

低分子肝素是普通肝素被酶解或化學(xué)降解的產(chǎn)物，其分子量為普通肝素的1/3～1/2，分子大小分布較普通肝素而言也要均勻，通過促進(jìn)抗凝血酶對Xa 因子活性的抑制而達(dá)到抗凝作用，半衰期為普通肝素的2～4 倍[5]。結(jié)合本院藥房具體情況及臨床用藥，本次臨床觀察采用低分子肝素鈉作為兩組之間基礎(chǔ)抗凝藥物，具體劑量為皮下注射5 000 U，每日1 次。

4.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

4.3.1 D-二聚體定量 D-二聚體屬于交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，由纖維蛋白溶解酶作用于血管內(nèi)外交聯(lián)纖維蛋白產(chǎn)生，其水平的增高可一定程度上反映繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)，同時(shí)D-二聚體的異常增高可以間接反映血管內(nèi)皮受損，提示血液處于高凝狀態(tài)[6]，且D-二聚體定量進(jìn)行檢測時(shí)方便快捷，依從性較高。

4.3.2 PLT 數(shù)量 PLT 在促進(jìn)血栓形成方面有著不可忽視的作用，其數(shù)值的改變對于診斷高凝狀態(tài)有著重要意義。有實(shí)驗(yàn)表明惡性腫瘤患者PLT 聚集率升高，提示腫瘤患者PLT 活化，血液處于高凝狀態(tài)[7]。

4.3.3 NLR NLR 作為臨床上檢測難度相對較低的腫瘤炎癥細(xì)胞代表，已被證實(shí)與惡性腫瘤高凝狀態(tài)患者外周血中的D-二聚體升高及凝血因子（FV）、FVⅢ、FIB 的激活具有一致性，并且通過ROC曲線確定的NLR 對惡性腫瘤高凝狀態(tài)的診斷界值為2.20，敏感度為93.1%，特異性是70.7%[8]，更說明了NLR 在惡性腫瘤高凝狀態(tài)中的診斷價(jià)值及意義。

4.3.4 凝血指標(biāo) APTT、PT、凝血酶時(shí)間（TT）和FIB 是主要的凝血系統(tǒng)檢測指標(biāo)，其中APTT 和PT 分別是反映內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)較為常用的指標(biāo)，惡性腫瘤患者的APTT 和PT 明顯低于非腫瘤患者，但缺乏特異性，而FIB 數(shù)值的變化也在一定程度上反映了機(jī)體血栓形成的傾向，但亦缺乏特異性。

4.4 結(jié)果 本次臨床觀察以D-二聚體定量、PLT數(shù)量、NLR 作為晚期非小細(xì)胞肺癌血液高凝狀態(tài)主要觀察指標(biāo)，凝血指標(biāo)為次要觀察指標(biāo)，結(jié)果顯示消巖顆粒聯(lián)合低分子肝素鈉可以通過降低氣虛血瘀型晚期非小細(xì)胞肺癌患者D-二聚體、NLR 而改善血液高凝狀態(tài)，有效改善患者臨床癥狀，尤以乏力、肢體麻木為主，提高生活質(zhì)量，安全性較好，且對于APTT、PT、PLT 等指標(biāo)影響較小，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行分析，且本次臨床觀察樣本量較小，可能存在一定誤差，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以明確。