胡浩 聶麗 吳俊

鼻竇癌發(fā)病率約占頭頸部惡性腫瘤總?cè)藬?shù)的11.9%，但其早期臨床表現(xiàn)不具有典型性，大多數(shù)患者確診時已處于中晚期，喪失最佳手術(shù)治療時間［1-2］。因此，尋找一種有效診斷指標(biāo)是開展個性化精準(zhǔn)治療、促進(jìn)鼻竇癌患者預(yù)后改善的重要環(huán)節(jié)。國內(nèi)外均有研究證實［3-5］，鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、EB 病毒殼抗原免疫球蛋白A 抗體（Epstein-Barr virus viral capsid antigen immunoglobulin A，EBVCA-IgA）與鼻咽癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，但上述指標(biāo)對鼻竇癌的診斷效能及與化療反應(yīng)性的關(guān)系鮮少報道。本研究嘗試分析SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 診斷鼻竇癌價值及與化療反應(yīng)性的相關(guān)性，旨在為臨床診治提供科學(xué)指導(dǎo)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年12月泗縣人民醫(yī)院收治的120 例鼻竇癌患者（鼻竇癌組），另選取同期45 例鼻竇炎患者（鼻竇炎組）、45 例健康人群（對照組）作為研究對象。設(shè)計調(diào)查問卷收集所有研究對象年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、飲酒史、吸煙史、既往史等內(nèi)容。本院倫理委員會經(jīng)審核評議同意本研究。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

①納入標(biāo)準(zhǔn)：鼻竇癌組均經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實為鼻竇癌，臨床分期為Ⅱb～Ⅳ期；鼻竇炎組均符合鼻竇炎相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［6］；對照組經(jīng)鼻內(nèi)鏡檢查和（或）鼻竇CT 掃描檢查無任何異常；受試者均知情同意；②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并遺傳性出血性疾病者；合并肝腎等重要臟器器質(zhì)性病變者；先天性凝血因子缺乏癥者；精神疾病者。

1.3 方法

1.3.1 SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 檢測

治療前清晨空腹取4 mL 靜脈血，常規(guī)離心處理［4 000 r/min 離心10 min（離心半徑8 cm）］，分離血清，按照瑞士Roche 公司儀器說明書采用Roche Cobas E601 型全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定CEA；按照上海撫生實業(yè)有限公司試劑盒說明書采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測SCC-Ag、EBVCA-IgA，其中通過血清樣本及標(biāo)準(zhǔn)品吸光度值比值對EBVCA-IgA 結(jié)果進(jìn)行判讀，標(biāo)本A 值與校準(zhǔn)品A 值比值≥1.1 判讀為EBVCA-IgA 陽性，標(biāo)本A 值與校準(zhǔn)品A 值比值＜0.8 判讀為陰性，0.8≤標(biāo)本A 值與校準(zhǔn)品A 值比值＜1.1 判讀為可疑。

1.3.2 治療方法

鼻竇癌組均于d1、8、15、22，靜脈滴注45 mg/m2紫杉醇；d2、9、16、23，靜脈滴注20 mg/m2順鉑，4 周為1 個周期，持續(xù)治療3 個周期。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［7］

疾病進(jìn)展：靶病灶最長徑之和增加≥20%，或有新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定：靶病灶最長徑之和增加＜20%或減少＜30%，無新病灶出現(xiàn)；部分緩解：靶病灶最長徑之和減少≥30%；完全緩解：靶病灶基本消失，維持4 周以上。將完全緩解、部分緩解納入鼻竇癌緩解患者，將疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展納入未緩解患者。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 22.0 處理數(shù)據(jù)，計量資料以（）描述，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩組間比較采用SNK-q 檢驗，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；計數(shù)資料用n（%）表示、χ2檢驗；采用Logistic 回歸方程分析鼻竇癌影響因素；采用Spearman 相關(guān)系數(shù)模型分析SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 與鼻竇癌化療反應(yīng)性關(guān)系；繪制（ROC）曲線得到曲線下面積（AUC），檢驗SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 對鼻竇癌的診斷價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析

鼻竇癌組癌癥家族史、SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 高于鼻竇炎組、對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3 組臨床資料對比［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of clinical data of 3 groups［（±s），n（%）］

表1 3 組臨床資料對比［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of clinical data of 3 groups［（±s），n（%）］

注：與鼻竇癌組比較，aP＜0.05。

資料年齡(歲)性別男女體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）偏瘦正常超重肥胖飲酒史吸煙史既往史血脂異常糖尿病冠心病高血壓癌癥家族史SCC-Ag（μg/L）CEA（μg/L）EBVCAIgA鼻竇癌組（n=120）47.58±13.29 68（56.67）52（43.33）8（6.67）71（59.17）22（18.33）19（15.83）115（95.83）65（54.17）24（20.00）8（6.67）6（5.00）9（7.50）18（15.00）1.98±0.42 6.97±2.25 1.58±0.42鼻竇炎組（n=45）44.96±12.87 22（48.89）23（51.11）3（6.67）23（51.11）10（22.22）9（20.00）40（88.89）18（40.00）7（15.56）3（6.67）2（4.44）4（8.89）2（4.44）a 0.80±0.25a 3.68±1.19a 0.74±0.23a對照組（n=45）43.88±14.05 25（55.56）20（44.44）2（4.44）27（60.00）8（17.78）8（17.78）43（95.56）20（44.44）4（8.89）0（0）0（0）0（0）1（2.22）a 0.74±0.23a 3.25±1.03a 0.14±0.04a F/χ2值1.510 0.814 0.592 3.101 3.114 2.960 3.166 2.296 3.888 7.901 299.264 92.521 331.598 P 值0.223 0.666 0.898 0.212 0.211 0.228 0.205 0.317 0.143 0.019＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 不同病理特征患者各指標(biāo)比較

有淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同病理特征患者各指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of various indexes in patients with different pathological characteristics（±s）

注：與Ⅱb 期相比，aP＜0.05；與Ⅲ期相比，bP＜0.05。

組別臨床分期Ⅱb 期Ⅲ期Ⅳ期F 值P 值淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無有t 值P 值遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無有t 值P 值例數(shù)36 55 29 87 33 105 15 SCC-Ag（μg/L）1.06±0.32 1.59±0.35a 3.86±0.41ab 554.684＜0.001 1.26±0.34 3.88±0.41 35.565＜0.001 1.49±0.37 5.41±0.86 31.109＜0.001 CEA（μg/L）3.42±1.02 7.01±1.89a 11.30±2.55ab 141.849＜0.001 5.69±1.42 10.34±2.69 12.278＜0.001 6.11±1.87 12.99±2.58 12.667＜0.001 EBVCA-IgA 1.01±0.30 1.47±0.38a 2.50±0.45ab 129.928＜0.001 1.17±0.34 2.66±0.41 20.226＜0.001 1.05±0.30 5.29±1.34 28.409＜0.001

2.3 多因素分析

將單因素分析篩查出的有意義指標(biāo)納入Logistic 回歸模型，以SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA作為自變量，結(jié)果顯示，將癌癥家族史控制后，SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 仍與鼻竇癌發(fā)生相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表3 鼻竇癌影響因素的Logistic 回歸方程分析Table 3 logistic regression equation analysis of influencing factors of sinus carcinoma

2.4 SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 診斷鼻竇癌價值

以鼻竇癌組為陽性樣本，以鼻竇炎組和對照組為陰性樣本，繪制各指標(biāo)診斷鼻竇癌的ROC，應(yīng)用Logistic 二元回歸擬合，結(jié)果顯示，SCC-Ag+CEA+EBVCA-IgA 診斷鼻竇癌的AUC 為0.947（95%CI：0.908～0.973），敏感度為85.83%，特異度為95.56%（P＜0.05）。見圖1。

圖1 SCC-Ag、CEA、EB 病毒EBVCA-IgA 診斷鼻竇癌價值Figure 1 the diagnostic value of SCC Ag，CEA，EB virus VCA IgA in nasal sinus carcinoma

2.5 SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 在化療療程中變化

化療后兩組SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 均較化療前降低，且緩解患者低于未緩解患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.5 SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 與化療反應(yīng)性關(guān)系

將兩組化療后各指標(biāo)作為源數(shù)據(jù)，采用Spearman 進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，SCC-Ag（r=-0.784，P＜0.001）、CEA（r=-0.673，P＜0.001）、EBVCA-IgA（r=-0.656，P＜0.001）與化療反應(yīng)性呈負(fù)相關(guān)。見圖2。

3 討論

血清腫瘤標(biāo)志物是目前臨床早期篩查腫瘤、評估腫瘤惡性程度的主要指標(biāo)，具有采樣簡單、檢測時間短、可重復(fù)性高等特點。SCC-Ag、CEA 均為臨床常用腫瘤標(biāo)志物，其中CEA 作為胚胎抗原，腫瘤細(xì)胞基因調(diào)控機(jī)制受損可能上調(diào)有關(guān)胎兒蛋白合成含量，導(dǎo)致惡性腫瘤患者CEA 水平增加［8］；SCC-Ag 屬絲氨酸蛋白酶抑制家族成員之一，研究已證實［9-10］，其在宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌等多種鱗狀上皮來源惡性腫瘤中呈異常高表達(dá)狀態(tài)。本研究通過比較可知，鼻竇癌患者SCC-Ag、CEA 水平高于鼻竇炎患者、健康體檢者，并與淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移存在一定相關(guān)性，這可能是由于鼻竇癌發(fā)生可能會異常激活部分基因，從而上調(diào)CEA、SCCAg 含量，而CEA、SCCAg 過度表達(dá)可能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞黏附能力，減弱蛋白水解酶降解腫瘤作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞異常增殖，進(jìn)而參與鼻竇癌發(fā)生、發(fā)展，最終形成惡性循環(huán)。由此推測，SCC-Ag、CEA 可作為鼻竇癌診斷及臨床病理特征評估的一項重要檢測指標(biāo)。同時，相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)［11-12］，EB病毒作為誘發(fā)人類淋巴細(xì)胞感染的皰疹病毒，可能參與鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展。EBVCA-IgA 作為EB病毒中較為常見的結(jié)構(gòu)性蛋白，亦是裂解期晚期合成的EB 病毒結(jié)構(gòu)抗原。本研究經(jīng)ELISA 法檢測發(fā)現(xiàn)，EBVCA-IgA 水平在鼻竇癌患者中過度高表達(dá)，并隨淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈增長趨勢，結(jié)合何流等［13］觀點究其機(jī)制可能為EB 病毒長期潛伏于鼻竇上皮細(xì)胞內(nèi)，可促使鼻竇上皮永生化，降低機(jī)體免疫功能，引起感染，誘導(dǎo)機(jī)體作出應(yīng)對反應(yīng)，從而上調(diào)EBVCA-IgA 表達(dá)，引起鼻竇癌。故推測抑制EBVCA-IgA 表達(dá)可能是降低鼻竇癌發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制，但具體原因有待擴(kuò)大樣本量深入分析。為進(jìn)一步明確SCC-Ag、CEA、EBVCAIgA 對鼻竇癌的診斷價值，本研究通過繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，EBVCA-IgA 診斷鼻竇癌的AUC 值最大，相對于SCC-Ag、CEA 敏感度高。而以上三種指標(biāo)聯(lián)合診斷鼻竇癌的AUC 顯著大于單一診斷，提示SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 聯(lián)合可為鼻竇癌診斷、精準(zhǔn)化治療方案制定提供新途徑。

表4 SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 在化療療程中變化（±s）Table 4 Changes of SCC Ag，CEA and VCA IgA in chemotherapy course（±s）

表4 SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 在化療療程中變化（±s）Table 4 Changes of SCC Ag，CEA and VCA IgA in chemotherapy course（±s）

注：與本組化療前比較，aP＜0.05。

組別緩解未緩解t 值P 值n 31 89 SCC-Ag（μg/L）化療前1.85±0.58 2.05±0.67 1.479 0.142化療后0.94±0.29a 1.36±0.40a 5.369＜0.001 CEA（μg/L）化療前6.86±2.19 7.01±2.24 0.323 0.747化療后4.32±1.07a 6.11±1.15a 7.594＜0.001 EBVCA-IgA化療前1.46±0.52 1.62±0.40 1.769 0.080化療后0.87±0.25a 1.27±0.39a 5.336＜0.001

圖2 SCC-Ag、CEA 及EBVCA-IgA 與化療反應(yīng)性關(guān)系Figure 2 Relationship between SCC-Ag、CEA、VCA IgA and chemotherapeutic response

另外，董格等［14］研究表明，CEA、SCC-Ag 水平下降幅度越大，局部晚期宮頸癌患者化療敏感性越高，腫瘤直徑減少越多，化療反應(yīng)可能性則越高。李中華［15］通過60 例鼻咽癌患者也發(fā)現(xiàn)，EBVCA-IgA 與患者調(diào)強(qiáng)放療的治療效果密切相關(guān)。在此基礎(chǔ)上，本研究通過Spearman 相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，EBVCA-IgA、SCC-Ag、CEA 與鼻竇癌患者化療反應(yīng)性存在負(fù)相關(guān)性。這可能歸因于EBVCA-IgA、SCC-Ag、CEA 表達(dá)升高一定程度會提高腫瘤細(xì)胞增殖活力，加重腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移程度，干擾化療藥物敏感性，從而對化療效果產(chǎn)生一定影響。說明EBVCA-IgA、SCC-Ag、CEA 對鼻竇癌化療反應(yīng)性具有一定評估作用。

綜上可知，SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 在鼻竇癌患者中呈高表達(dá)，并在化療后降低，共同檢測上述指標(biāo)可作為鼻竇癌診斷與化療反應(yīng)性觀察的重要手段。然而，本研究樣本選擇范圍局限，納入樣本量少，且因擔(dān)心早期指標(biāo)變化不明顯，故選取中晚期鼻竇癌患者進(jìn)行研究，今后將納入早期患者，擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步論證研究結(jié)果。