謝寧 李紅巖 李麗★

胎兒宮內(nèi)生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）作為產(chǎn)科常見的并發(fā)癥，F(xiàn)GR 是導(dǎo)致圍生兒死亡的重要原因［1］。因此，早期進行診治干預(yù)對改善胎兒預(yù)后具有重要意義［2］。妊娠相關(guān)蛋白A（pregnancyassociatedplasma protein A，PAPP-A）通過與合體滋養(yǎng)層細胞和蛻膜細胞合成，對調(diào)節(jié)胎盤體積和功能及維持胎盤生長發(fā)育具有重要作用［3］?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（Matrix metalloproteinases-9，MMP-9）系滋養(yǎng)細胞中唯一有效水解酶，可酶解母體子宮內(nèi)膜，有助于滋養(yǎng)細胞植入，保證胎兒生長對血流增加的需要［4］。此外，大量研究顯示，妊娠晚期臍動脈收縮期峰值流速/舒張末期流速（peak systolic velocity/end diastolicvelocity，S/D）值對反映胎盤血流灌注情況具有較高的敏感性，可通過檢測該水平評估胎兒宮內(nèi)情況［5］。本研究就血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期臍動脈S/D 值對預(yù)測FGR 的臨床價值進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月至2020年10月本院收治的132 例妊娠晚期孕婦。納入標(biāo)準：①孕婦孕周均＞37 周，均為單胎妊娠；②無家族遺傳史及妊娠并發(fā)癥；③符合第九版婦產(chǎn)科學(xué)標(biāo)準［6］；④臨床資料完整無缺失。排除標(biāo)準：①既往曾服用激素藥物；②予以胎兒健康評估發(fā)現(xiàn)存在先天畸形、死亡等情況者；③合并癡呆、精神疾或依從性差者。根據(jù)檢查情況，將37 例檢查出FGR 的孕婦作為生長受限組，將95 例正常孕婦作為對照組。胎兒生長受限組平均年齡（30.26±3.81）歲，平均孕周（36.15±3.41）周，體質(zhì)量（65.33±13.84）kg；對照組平均年齡（30.31±3.81）歲，平均孕周（36.22±3.36）周，體質(zhì)量（65.07±13.91）kg。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準通過，所有受試孕婦均簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

血清PAPP-A、MMP-9 檢測：抽取所有對象空腹靜脈血5 mL，經(jīng)低速離心（2 000 r/min，20 min）后取上清置于-80℃冰箱中保存待測。按照廠家提供的實驗流程用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清中PAPP-A、MMP-9 水平。離心機購于美國貝克曼庫爾特（型號：Microfuge 20R），ELISA 試劑盒購自上海藍基生物有限公司。操作均嚴格按照說明書進行。

妊娠晚期臍動脈S/D 值［7］：以VOLUSON E8 型彩色多普勒超聲儀，3.0 MHz 探頭頻率。孕婦取平臥位，常規(guī)超聲檢測后行臍血流頻譜檢測。找到胎盤確定臍帶位置，在出現(xiàn)臍動脈血流音后觀察顯示屏中血流波形，記錄5 個以上收縮期、舒張期末峰值均值，并輸入數(shù)據(jù)，通過內(nèi)置軟件測得該指標(biāo)的平均值，算出S/D，圖像及數(shù)據(jù)儲存后脫機分析。

PAPP-A 判定標(biāo)準［3］：PAPP-A＞1.00 ng/mL 為正常，PAPP-A≤1.00 ng/mL 時為異常。MMP-9 判定標(biāo)準［4］：MMP-9 水平＞35 ng/mL 為正常，MMP-9≤35 ng/mL 時為異常。S/D 值判定標(biāo)準［5］：S/D 值＜2為正常，S/D 值≥2 時為異常。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

以SPSS 22.0 進行分析，計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以（）表示，采用t檢驗；采用Logistic 回歸分析影響胎兒宮內(nèi)生長受限的危險因素，采用ROC 曲線分析血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期臍動脈S/D 值對胎兒宮內(nèi)生長受限的預(yù)測價值，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期臍動脈S/D 值比較

生長受限組血清PAPP-A、MMP-9 水平明顯低于對照組，S/D 值高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組血清PAPP-A、MMP-9、S/D 值比較（±s）Table 1 Comparison of serum PAPP-A，MMP-9 and S/D value between groups（±s）

組別生長受限組對照組t 值P 值n 37 95--PAPP-A（ng/mL）0.74±0.12 1.20±0.02 36.296＜0.001 MMP-9（ng/mL）15.42±2.37 54.06±17.25 13.544＜0.001 S/D 值2.99±1.02 1.67±0.32 11.318＜0.001

2.2 影響胎兒宮內(nèi)生長受限的單因素分析

2 組產(chǎn)婦身高、年齡、BMI、產(chǎn)次、流產(chǎn)史、產(chǎn)前檢查比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），2 組低蛋白血癥、羊水過少、胎盤異常、孕期感染、血清PAPP-A、MMP-9、S/D 值表達情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 影響胎兒宮內(nèi)生長受限的多因素分析

非條件多因素Logistic 回歸模型分析結(jié)果顯示，有低蛋白血癥、存在羊水過少、存在胎盤異常、有孕期感染、血清PAPP-A、MMP-9、S/D 值表達異常為影響胎兒宮內(nèi)生長受限的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

2.4 血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期臍動脈S/D值對胎兒宮內(nèi)生長受限效果評價

血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期臍動脈S/D 三者聯(lián)合（串聯(lián)）的ROC 曲線下面積為0.938，各指標(biāo)曲線下面積以聯(lián)合檢測最大（P＜0.05）。見表4、圖1。

3 討論

FGR 會嚴重危害胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育，造成胎兒窘迫、窒息等不良圍產(chǎn)兒結(jié)局發(fā)生，使圍產(chǎn)兒患病和死亡的風(fēng)險增加；同時還會影響成年期多種慢性非傳染性疾病發(fā)生，對圍產(chǎn)兒和遠期健康均構(gòu)成嚴重威脅［8-9］。如何早期預(yù)測FGR 越來越受臨床重視。

PAPP-A 是一種類胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白，由胎盤滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生，可于孕28 天時被檢測到。PAPP-A 對配子的發(fā)育、孕卵的著床以及維持胎兒的生長、發(fā)育等具有顯著作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，PAPP-A 與唐氏綜合征篩查及不良妊娠密切相關(guān)［10］。MMP-9 屬于明膠酶類，可在妊娠初期酶解母體子宮內(nèi)膜，促進滋養(yǎng)細胞植入，保障胎兒營養(yǎng)所需；MMP-9 分泌減少會導(dǎo)致子宮肌層浸潤及血管重塑，從而對胎盤生長發(fā)育造成不良影響，最終影響胎兒生長發(fā)育［11］。Shen 等［12］在動物實驗中研究發(fā)現(xiàn)，摘除MMP-9 的小鼠仍可孕育，但胎鼠體積較小，存在生長受限情況。類似的，相關(guān)人員對FGR 母血及臍帶血中MMP-9 水平進行研究，發(fā)現(xiàn)MMP-9 水平在母血及臍帶血中明顯降低，考慮MMP-9 減少可直接影響螺旋動脈生理，限制胎盤血供，減少絨毛含氧量，導(dǎo)致FGR［13］。臍帶是連接母體與胎兒的營養(yǎng)、氧氣運輸?shù)挠行ǖ?，監(jiān)測臍動脈S/D 值已成為臨床上圍生兒最常用的無創(chuàng)檢測手段。監(jiān)測臍動脈S/D 值水平變化可直接反映胎兒胎盤血液循環(huán)阻力的大小及血流指數(shù)［14］。本研究對FGR 患者進行研究發(fā)現(xiàn)，生長受限組患者PAPP-A、MMP-9 水平明顯低于對照組，S/D 值高于對照組。說明PAPP-A、MMP-9 水平與S/D 值參與FGR 病情進展，對FGR 發(fā)病早期具有重要輔助價值。

表3 影響胎兒宮內(nèi)生長受限的多因素分析Table 3 Analysis of multiple factors affecting intrauterine growth restriction

表4 血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期臍動脈S/D 值對胎兒宮內(nèi)生長受限的預(yù)測價值Table 4 predictive value of serum PAPP-A，MMP-9 and umbilical artery s/D value in late pregnancy for fetal intrauterine growth restriction

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

為明確影響FGR 的危險因素，Logistic 回歸分析：有低蛋白血癥、存在羊水過少、存在胎盤異常、有孕期感染、血清PAPP-A、MMP-9、S/D 值表達異常為影響胎兒宮內(nèi)生長受限的獨立危險因素。相關(guān)學(xué)者指出，低水平PAPP-A 會使胰島素樣生長因子降低，而胰島素樣生長因子與胎盤發(fā)育關(guān)系密切，測定PAPP-A 水平對判斷胎盤功能及胎兒發(fā)育具有重要作用［15］。研究顯示，當(dāng)FGR 胎盤滋養(yǎng)細胞分泌MMP-9 水平減少，滋養(yǎng)細胞對子宮內(nèi)膜細胞侵襲能力降低，影響胎盤血供，可引發(fā)胎兒發(fā)育遲緩［16］。此外，F(xiàn)GR 患兒外圍循環(huán)改變較頭圍、腹圍等改變早，予以常規(guī)B 超檢測往往無法有效發(fā)現(xiàn)患兒外圍循環(huán)變化，而檢測S/D 值可彌補B 超不足之處，較早發(fā)現(xiàn)FGR 變化情況，并提高FGR 的確診率［17］。鑒于此，本研究進一步對上述水平與FGR 的預(yù)測價值的關(guān)系進行研究，發(fā)現(xiàn)PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期臍動脈S/D 值聯(lián)合檢測預(yù)測價值最佳，證實聯(lián)合三指標(biāo)檢測可作為預(yù)測FGR 的有效手段。

綜上所述，血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期臍動脈S/D 值在FGR 中呈異常表達狀態(tài)，監(jiān)測上述水平可提升對FGR 的預(yù)測價值，以提高新生兒質(zhì)量，降低死亡率。