張夢(mèng)然，龐銘歌，張玫

（1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100053；2.北京市普仁醫(yī)院內(nèi)科，北京100062）

原發(fā)性胃腸道淋巴瘤（primary gastrointestinal lymphoma，PGIL）是原發(fā)于胃腸道黏膜下淋巴組織的惡性腫瘤，是最常見(jiàn)的結(jié)外淋巴瘤，占所有結(jié)外淋巴瘤的30%～40%，占胃腸道腫瘤的1%～4%。PGIL可發(fā)生于整個(gè)消化道，胃是最常見(jiàn)的部位，其次是小腸、大腸和食管，發(fā)病率分別為60%～75%、20%～30%、5%～10%和＜1%[1-2]。PGIL 的臨床表現(xiàn)多樣，且缺乏特異性，早期診斷較為困難，容易受到忽視，易造成誤診、漏診。本文通過(guò)分析41例PGIL患者的臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡和病理檢查資料，總結(jié)其相關(guān)特點(diǎn)，旨在提高醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年1月－2019年12月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院經(jīng)內(nèi)鏡或手術(shù)活組織病理檢查確診的41 例PGIL 患者的臨床資料。其中，原發(fā)性胃淋巴瘤（primary gastric lymphoma，PGL）30 例，腸道淋巴瘤11例。所有病例均符合DAWSON診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①發(fā)病時(shí)無(wú)病理性淺表淋巴結(jié)腫大；②胸片示縱隔淋巴結(jié)無(wú)腫大；③外周血白細(xì)胞總數(shù)及分類正常；④病變主要累及胃腸道，伴或不伴臨近區(qū)域淋巴結(jié)受累；⑤肝脾未受侵。按1988年歐洲血液病理學(xué)會(huì)制定的胃腸道淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行病理分型。41例患者中，男18例，女23 例，男女比為0.78∶1.00；年齡30～87 歲，平均（64.3±13.6）歲；臨床表現(xiàn)為腹痛和（或）腹脹37例（90.2%），食欲減退25例（61.0%），消瘦19例（46.3%），大便習(xí)慣改變8 例（19.5%），發(fā)熱7 例（17.1%），腹部包塊5 例（12.2%），消化道出血4 例（9.8%）。

1.2 研究方法

統(tǒng)計(jì)分析所有患者的臨床資料，包括：性別、年齡、臨床表現(xiàn)、發(fā)病部位、內(nèi)鏡下表現(xiàn)和病理分型等。所有病例均經(jīng)內(nèi)鏡或手術(shù)行病理組織學(xué)及免疫組織化學(xué)染色確診。

2 結(jié)果

2.1 PGIL病變部位

41 例患者中，胃淋巴瘤30 例（73.2%），其中胃竇部6例，胃角2例，胃體2例，胃底2例，胃竇、體交界部1例，胃體、底交界部1例，累及部位≥2個(gè)的16 例，有1 例累及食管下段；小腸淋巴瘤5 例（12.2%），其中十二指腸降部2例，回腸3例（2例累及回盲瓣）；結(jié)腸淋巴瘤4例（9.8%），其中病變位于回盲瓣1例，升結(jié)腸2例，多發(fā)性病變1例（回盲部、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸多發(fā)性病變）；直腸淋巴瘤2例（4.8%）。見(jiàn)表1。

表1 PGIL患者病變部位及所占比例Table 1 Lesion location and proportion of PGIL

2.2 PGIL內(nèi)鏡下分型及特點(diǎn)

2.2.1 胃淋巴瘤 根據(jù)佐野分類，表層型5 例（16.7%），鏡下表現(xiàn)為胃黏膜凹陷褪色、表面輕度凹凸不平，多伴有周圍黏膜皺襞集中和小結(jié)節(jié)狀隆起，褪色表面及周圍可見(jiàn)因活動(dòng)性炎癥而引起的點(diǎn)、片狀發(fā)紅（圖1A）；隆起型7 例（23.3%），其中6 例為單發(fā)、廣基，1 例為多發(fā)不規(guī)則形態(tài)，大小1.5～5.0 cm，部分呈現(xiàn)出黏膜下腫瘤形態(tài)，表面可見(jiàn)潰瘍及糜爛；潰瘍型4 例（13.3%），其中單發(fā)潰瘍3 例，巨大潰瘍2例，鏡下可見(jiàn)潰瘍較大，形態(tài)不規(guī)則、呈多形性，表面覆厚苔或穢苔（圖1B）；潰決型11 例（36.7%），病灶邊界不清楚，潰瘍周圍可見(jiàn)黏膜下腫瘤樣隆起（圖1C）；巨大皺襞型1 例（3.3%），可見(jiàn)黏膜皺襞彌漫性粗大和水腫，以胃體大彎側(cè)較為顯著，伴有糜爛及淺潰瘍（圖1D）；另有2 例（6.7%）包含兩種肉眼形態(tài)的混合型（潰瘍型合并表層型、潰瘍型合并隆起型）。

圖1 PGL的典型內(nèi)鏡下表現(xiàn)Fig.1 Typical endoscopic findings of PGL

2.2.2 腸道淋巴瘤 ①小腸淋巴瘤：多發(fā)性淋巴瘤性息肉?。╩ultiple lymphomatous polyposis，MLP）型1 例（十二指腸降部），鏡下可見(jiàn)多發(fā)性、白色淋巴結(jié)樣息肉性隆起，呈集簇樣，局部可見(jiàn)凹陷、淺潰瘍形成（圖2A）；隆起型1 例（十二指腸降部），鏡下見(jiàn)塊狀不規(guī)則隆起突向腔內(nèi)生長(zhǎng)，表面潰瘍形成、覆穢苔；潰瘍型3例（均位于回腸末端，潰瘍非狹窄型、狹窄型及動(dòng)脈瘤型各1 例），潰瘍非狹窄型周圍覆正常黏膜，伴或不伴皺襞腫大，潰瘍狹窄型可見(jiàn)病變的肛側(cè)有由頂端潰瘍形成的腫瘤，導(dǎo)致腸腔重度狹窄（圖2B），潰瘍動(dòng)脈瘤型的特點(diǎn)為潰瘍周圍皺襞腫大，形成瘤樣或結(jié)節(jié)樣隆起，病變段腸腔擴(kuò)張（圖2C）；②結(jié)腸淋巴瘤：4 例均為隆起型，病灶大多具有黏膜下腫瘤樣形態(tài)，表面可見(jiàn)潰瘍、糜爛形成；③直腸淋巴瘤：隆起型1 例；潰瘍浸潤(rùn)型1 例，鏡下可見(jiàn)直腸一深鑿樣潰瘍，周圍腸壁水腫、表面被覆正常黏膜，潰瘍口側(cè)腸腔重度環(huán)周性狹窄（圖2D）。

圖2 原發(fā)性腸道淋巴瘤的典型內(nèi)鏡下表現(xiàn)Fig.2 Typical endoscopic findings of primary intestinal lymphoma

2.3 PGIL組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)染色特點(diǎn)

41 例均行病理學(xué)和免疫組織化學(xué)染色檢查，證實(shí)為惡性淋巴瘤。

2.3.1 病理分型 本組41例均為非霍奇金淋巴瘤；40例為B細(xì)胞淋巴瘤（97.6%）。其中，來(lái)源于淋巴組織邊緣帶B 細(xì)胞的低度惡性黏膜相關(guān)淋巴組織（mucoma-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤14例（34.2%），高度惡性的彌漫性大B 細(xì)胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL） 25 例（61.0%），濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）1例（2.4%）；1例為鼻型結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（2.4%）。

2.3.2 MALT 淋巴瘤的病理特點(diǎn) 鏡下黏膜內(nèi)淋巴濾泡周圍可見(jiàn)小的異型淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，伴有腺管破裂（淋巴上皮性病變）的中心細(xì)胞樣細(xì)胞浸潤(rùn)（圖3）。免疫組化結(jié)果：CD20（+），CD3（-），CD5（-），CD10（-），cyclinD1（-），Bcl-2（-/+），CD21（-/+）。

圖3 胃MALT淋巴瘤活組織檢查 （HE×40）Fig.3 Gastric MALT lymphoma biopsy （HE×40）

2.3.3 DLBCL 的病理特點(diǎn) 鏡下可見(jiàn)彌漫增生的中型到大型異型淋巴細(xì)胞，胞漿呈嗜堿性，圓形或卵圓形空泡狀細(xì)胞核，可見(jiàn)核分裂象，核仁突出。見(jiàn)圖4。免疫組化結(jié)果：CD20 （+），CD3（-），CD5（-/+），ALK（-）。

圖4 回腸末端DLBCL活組織檢查 （HE×40）Fig.4 DLBCL biopsy of the terminal ileum （HE×40）

2.3.4 FL 的病理特點(diǎn) 鏡下可見(jiàn)黏膜間質(zhì)小型到中型淋巴細(xì)胞形成濾泡樣浸潤(rùn)（圖5）。免疫組化結(jié)果：CD10（+），bcl-2（+）。

圖5 十二指腸FL活組織檢查 （HE×40）Fig.5 FL biopsy of the duodenum （HE×40）

2.3.5 鼻型結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的病理特點(diǎn) 腫瘤細(xì)胞呈彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，細(xì)胞以小至中等大小為主，部分細(xì)胞胞質(zhì)透明，核形不規(guī)則，核分裂象易見(jiàn)，血管中心浸潤(rùn)和血管破壞現(xiàn)象、凝固性壞死常見(jiàn)。免疫組化結(jié)果：CD3（+），CD20（-），CD30（-），CD56（+），GramB（+），TIA-1（+）。

2.4 PGIL病變部位與組織學(xué)類型的關(guān)系

本組30 例PGL 中，MALT 淋巴瘤13 例，占胃淋巴瘤的43.3%，占所有MALT 淋巴瘤的92.9%；DLBCL 16 例，占胃淋巴瘤的53.4%，占所有DLBCL的64.0%；鼻型結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤1例，占胃淋巴瘤的3.3%。5 例原發(fā)性小腸淋巴瘤中，MALT 淋巴瘤1例（病變位于回腸末端），DLBCL 3例，F(xiàn)L 1例（病變位于十二指腸降部）。6 例原發(fā)性大腸淋巴瘤均為DLBCL。見(jiàn)表2。

表2 不同組織學(xué)類型與PGIL的病變部位 例（%）Table 2 Lesion location of patients with different histological types of PGIL n（%）

2.5 PGIL病變?nèi)庋坌螒B(tài)與組織學(xué)類型的關(guān)系

30 例PGL 中，肉眼形態(tài)為表層型5 例，組織學(xué)類型均為MALT 淋巴瘤；7 例隆起型中，4 例為DLBCL，3 例為MALT 淋巴瘤；4 例潰瘍型中，3 例為DLBCL，1 例為MALT 淋巴瘤；11 例潰決型中，8例為DLBCL，3 例為MALT 淋巴瘤；巨大皺襞型1例，組織學(xué)類型為MALT 淋巴瘤；混合型2 例（潰瘍型合并表層型、潰瘍型合并隆起型各1 例），其組織學(xué)類型分別為鼻型結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤和DLBCL。見(jiàn)表3。5 例原發(fā)性小腸淋巴瘤中，肉眼形態(tài)為MLP型1 例，組織學(xué)類型為FL；隆起型、潰瘍狹窄型和潰瘍動(dòng)脈瘤型各1 例，組織學(xué)類型均為DLBCL；潰瘍非狹窄型1 例，組織學(xué)類型為MALT 淋巴瘤。6 例原發(fā)性大腸淋巴瘤中，肉眼形態(tài)隆起型5 例、潰瘍浸潤(rùn)型1例，組織學(xué)類型均為DLBCL。

表3 PGL肉眼形態(tài)與組織學(xué)類型 例（%）Table 3 Macroscopic morphology and histological types of PGL n（%）

3 討論

PGIL 是一種少見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病率有所上升[5]。本研究顯示，PGIL患者多為中老年人，平均年齡（64.3±13.6）歲，與文獻(xiàn)[6-9]報(bào)道基本一致。本組中男女患者比例為0.78∶1.00，與以往報(bào)道[5，10]該病男性發(fā)病率略高于女性不符，考慮可能與本研究樣本量較小有關(guān)。該病病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能的因素包括：人免疫缺陷病毒、EB病毒、乙型肝炎病毒、人T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ型、幽門螺桿菌等病原體感染，炎癥性腸病、乳糜瀉、免疫抑制狀態(tài)等免疫相關(guān)性疾病。PGIL 常見(jiàn)部位依次為胃、小腸和大腸，食管較罕見(jiàn)。本研究中，胃淋巴瘤占73.2%，小腸淋巴瘤占12.2%，結(jié)腸淋巴瘤占9.8%，直腸淋巴瘤占4.8%，與文獻(xiàn)[11]報(bào)道基本一致。

PGIL 絕大多為非霍奇金淋巴瘤，可分為小細(xì)胞型惡性淋巴瘤（惡性程度較低，包括：B細(xì)胞來(lái)源的MALT淋巴瘤、FL和套細(xì)胞淋巴瘤等）和侵襲性淋巴瘤（主要有B細(xì)胞來(lái)源的DLBCL和T細(xì)胞淋巴瘤等）。本組41例均為非霍奇金淋巴瘤。其中，B細(xì)胞淋巴瘤40 例（97.6%），鼻型結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤1 例。病理類型以DLBCL 最多（61.0%），其次為MALT 淋巴瘤（34.2%）。本研究中，MALT 淋巴瘤最多見(jiàn)于胃，DLBCL 為大腸淋巴瘤最多見(jiàn)的病理類型；低度惡性淋巴瘤15 例（36.6%），高度惡性淋巴瘤26 例（63.4%）。

PGIL 的臨床表現(xiàn)多樣，且缺乏特異性，根據(jù)病變?cè)l(fā)部位不同，癥狀有差異。大多數(shù)患者主要表現(xiàn)為腹痛，其他常見(jiàn)癥狀包括腹脹、惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉、消瘦和發(fā)熱等，少數(shù)患者以消化道穿孔、腸梗阻等急腹癥或消化道出血為首發(fā)表現(xiàn)。本組PGIL 主要表現(xiàn)為腹痛和（或）腹脹（90.2%），其次為食欲減退（61.0%）和消瘦（46.3%），小部分患者有發(fā)熱和消化道出血等癥狀。由于該病臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查均無(wú)特異性，確診需依賴內(nèi)鏡活檢和（或）術(shù)后組織病理學(xué)檢查，故容易造成誤診和漏診，延誤治療。

PGIL 內(nèi)鏡下表現(xiàn)多種多樣，但病變形態(tài)有一定的特點(diǎn)，且與組織類型相關(guān)。PGL 約占PGIL 的40%～50%，占全部胃惡性腫瘤的2%～7%，部分病例內(nèi)鏡下不易與胃癌鑒別[12]。PGL的肉眼分型一般可采用佐野分類，分為表層型、隆起型、潰瘍型、潰決型和巨大皺襞型。表層型鏡下多表現(xiàn)為類似胃炎的糜爛、褪色變化或0～Ⅱc型早期胃癌特點(diǎn)，可單發(fā)或多發(fā)，多見(jiàn)于胃底及胃體上部大彎，窄帶成像技術(shù)放大觀察可見(jiàn)凹陷內(nèi)異常樹(shù)枝狀小血管增生及白色無(wú)結(jié)構(gòu)區(qū)域，需與局灶萎縮性胃炎和未分化型早癌鑒別。本研究中的30 例PGL 表層型占16.7%，組織類型均為MALT淋巴瘤（100.0%）。MALT淋巴瘤形成于淋巴結(jié)外臟器的黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣帶，最常發(fā)生于胃。約90%的胃MALT淋巴瘤發(fā)生在幽門螺桿菌相關(guān)慢性胃炎的基礎(chǔ)上，肉眼類型以表層型最常見(jiàn)。本組13例胃MALT淋巴瘤中表層型最多（占38.5%），其次為隆起型及潰決型。隆起型可發(fā)生在胃的任何部位，大多為單發(fā)，以黏膜下腫瘤樣隆起形態(tài)較為常見(jiàn)。本組30 例PGL 中以潰決型最多見(jiàn)（占36.7%），該型中72.7%的組織類型為DLBCL，其余為MALT 淋巴瘤。潰瘍型及潰決型多見(jiàn)于胃體、胃角或胃竇，可單發(fā)，亦可累及多個(gè)部位，潰瘍一般較大，形態(tài)不規(guī)則，覆厚苔。與潰瘍型相比，潰決型病變浸潤(rùn)更深、累及范圍更廣，邊界不清楚，潰瘍周圍?？梢?jiàn)黏膜下腫瘤樣隆起。本組15 例潰瘍型和潰決型PGL 中，11 例為高度惡性的DLBCL，肉眼形態(tài)類似進(jìn)展期胃癌，常不易區(qū)別。但惡性淋巴瘤與胃癌相比，有以下幾個(gè)特點(diǎn)：①病變范圍常不明顯；②即使病變較大，胃壁伸展性仍良好；③具有黏膜下腫瘤的性質(zhì)；④潰瘍型多覆厚白苔，白苔與邊緣黏膜界線清楚。巨大皺襞型相對(duì)少見(jiàn)，本組中僅有1 例，組織學(xué)類型為MALT 淋巴瘤，鏡下表現(xiàn)與Borrmann Ⅳ型胃癌相似，但充氣后胃壁伸展性尚可，此特點(diǎn)可幫助醫(yī)生鑒別。本研究中，有2例同時(shí)存在兩種肉眼形態(tài)，臨床較為少見(jiàn)。

小腸淋巴瘤在小腸惡性腫瘤中占30%～40%[13]，組織類型以DLBCL 最為多見(jiàn)，其次為FL、MALT 淋巴瘤和T 細(xì)胞淋巴瘤。大體可分為隆起型、潰瘍型（非狹窄型、狹窄型及動(dòng)脈瘤型3 個(gè)亞型）、MLP 型、彌漫型和其他型，發(fā)生率最高的為潰瘍型[14]。本組5例小腸道淋巴瘤中，3例位于回腸末端，形態(tài)均為潰瘍型，潰瘍大多為多發(fā)、形態(tài)不規(guī)則，組織分型：非狹窄型為MALT 淋巴瘤，狹窄型及動(dòng)脈瘤型均為DLBCL；2 例位于十二指腸降部，1 例為隆起型，組織類型為DLBCL；另1例為MLP型，組織類型為FL。FL 較少見(jiàn)，好發(fā)于十二指腸降部，其次為空腸和回腸。本研究顯示，小腸淋巴瘤的病變形態(tài)、部位及組織類型與既往文獻(xiàn)[14]描述一致。

大腸淋巴瘤在臨床較為少見(jiàn)。肉眼形態(tài)多樣，大體可分為隆起型、潰瘍型、潰瘍浸潤(rùn)型、MLP型和彌漫型，在某種程度上與組織學(xué)具有相關(guān)性。組織學(xué)以MALT 淋巴瘤最多見(jiàn)，其次為DLBCL、T 細(xì)胞淋巴瘤和FL。本組6例大腸淋巴瘤中隆起型5例、潰瘍浸潤(rùn)型1例，組織類型均為DLBCL。

本研究尚有一些不足之處，如部分病例胃鏡下及病理組織未行幽門螺桿菌檢測(cè)、未常規(guī)行超聲內(nèi)鏡檢查。這兩項(xiàng)檢查對(duì)于PGIL 的術(shù)前診斷、疾病分期和治療方案選擇具有重要指導(dǎo)意義，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行。另外，超聲內(nèi)鏡下細(xì)針穿刺活檢比常規(guī)內(nèi)鏡活檢更精準(zhǔn)，對(duì)于診斷困難的病例可使用該方法以提高確診率。

綜上所述，PGIL的臨床和內(nèi)鏡表現(xiàn)均無(wú)特異性，且發(fā)病率相對(duì)較低，容易漏診，或誤診為胃炎、消化性潰瘍、胃癌和炎癥性腸病等。因此，提高臨床醫(yī)生及內(nèi)鏡醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)顯得尤為重要。當(dāng)內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)符合上述特點(diǎn)的病變時(shí)應(yīng)考慮該病可能，通過(guò)多點(diǎn)、深度活檢以提高陽(yáng)性檢出率。當(dāng)臨床高度懷疑但病理活檢結(jié)果為陰性時(shí)，應(yīng)反復(fù)多次行內(nèi)鏡及病理活檢，必要時(shí)行超聲內(nèi)鏡檢查。