張新

天津市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科 (天津 300150)

甲狀腺功能亢進是臨床常見的自身免疫性疾病，以甲狀腺激素合成或分泌過量為主要病理表現(xiàn)，需及時進行治療。臨床針對甲狀腺功能亢進患者的治療方案主要包括藥物治療及碘131治療。有研究表明，碘131聯(lián)合甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進患者具有療效確切、起效快、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點，但長期應(yīng)用會引起甲狀腺功能減退，病情嚴重患者需長期使用甲狀腺激素治療，增加了患者的身心負擔(dān)[1]。經(jīng)分析，甲狀腺功能亢進患者在治療后發(fā)生甲狀腺功能減退的原因眾多，目前尚無明確定論。但有研究表明，促甲狀腺激素受體抗體(thyrotrophin receptor antibody，TRAb)可直接作用于甲狀腺細胞膜上的促甲狀腺激素受體(thyroid stimulating hormone receptor，TSHR)抗體，與TSHR結(jié)合后，可抑制甲狀腺功能，與甲狀腺功能減退的發(fā)生密切相關(guān)[2]。此外，當(dāng)甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAb)與甲狀腺球蛋白結(jié)合后，亦會引起一系列反應(yīng)，導(dǎo)致甲狀腺細胞被破壞，造成各種甲狀腺疾病[3]。鑒于TRAb、TGAb水平與甲狀腺功能及甲狀腺細胞的關(guān)系，推測兩者可能與甲狀腺功能亢進患者經(jīng)碘131聯(lián)合甲疏咪唑治療后發(fā)生甲狀腺功能減退有關(guān)，本研究即就此進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2020年5月天津市第二醫(yī)院收治的105例甲狀腺功能亢進患者作為研究對象，其中男40例，女65例；年齡22～55歲，平均(35.25±3.17)歲。本研究方案經(jīng)過天津市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。納入標(biāo)準：符合《內(nèi)科學(xué)》[4]中甲狀腺功能亢進的診斷標(biāo)準；患者和(或)家屬簽署知情同意書，且積極配合研究；心、肝、腎等臟器功能正常；甲狀腺功能亢進為首次發(fā)病。排除標(biāo)準：入組前1個月內(nèi)有激素、免疫抑制劑治療史；合并感染性疾病或傳染性疾?。粚Ρ狙芯克幬锘虻?31過敏。

1.2 方法

(1)統(tǒng)計一般資料：設(shè)計一般資料調(diào)查問卷，明確患者的性別、年齡、體質(zhì)量、甲狀腺質(zhì)量、病程、24 h攝碘率。(2)測定實驗室指標(biāo)：于治療前抽取患者4～5 ml空腹外周靜脈血，采用北京白洋醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的BY-320C型低速離心機，以3 500 r/min速度、10 cm離心半徑離心處理10 min，然后取上清液待檢；選擇美國貝克曼庫爾特公司提供的試劑盒，以化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、TRAb、TGAb水平。(3)治療方案：治療前利用甲狀腺B超檢查及放射性核素掃描明確患者的甲狀腺質(zhì)量，測定甲狀腺攝碘率，計算碘131治療劑量[碘131治療劑量=(甲狀腺每克組織實際碘131攝取計劃量×甲狀腺總質(zhì)量)/24 h甲狀腺攝碘率×100%]，并囑患者于空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服碘131；此外，予以患者口服甲巰咪唑(Merck Serono GmbH，注冊證號H20171156，20 mg)，初始劑量為10 mg/次，3次/d，連續(xù)用藥3個月，每15天復(fù)查1次甲狀腺功能、肝功能和血常規(guī)，并根據(jù)患者的癥狀改善情況及激素下降水平及時調(diào)整用藥劑量，停藥后進行為期1年的隨訪。(4)甲狀腺功能減退的診斷：停藥后每3個月復(fù)診1次，依據(jù)《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[5]中的診斷標(biāo)準明確甲狀腺功能減退的發(fā)生情況，當(dāng)患者血清TSH>4.2 mIU/L，伴或不伴有FT4和(或)FT3低于正常值(正常值：FT4為9～25 pmol/L；FT3為2.1～5.4 pmol/L)時為發(fā)生甲狀腺功能減退，將發(fā)生甲狀腺功能減退的患者納入發(fā)生組，其余納入未發(fā)生組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺功能減退的發(fā)生率

經(jīng)碘131聯(lián)合甲巰咪唑治療后，105例患者中有10例(9.52%)發(fā)生甲狀腺功能減退(發(fā)生組)，95例(90.48%)未發(fā)生甲狀腺功能減退(未發(fā)生組)。

2.2 兩組一般資料比較

發(fā)生組血清TRAb及TGAb水平均高于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組性別、年齡、體質(zhì)量、甲狀腺質(zhì)量、甲狀腺功能亢進病程、24 h攝碘率及血清FT4、FT3、TSH水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.3 血清TRAb、TGAb與甲狀腺功能亢進患者經(jīng)碘131聯(lián)合甲巰咪唑治療后發(fā)生甲狀腺功能減退的相關(guān)性

將甲狀腺功能亢進患者經(jīng)碘131聯(lián)合甲巰咪唑治療后發(fā)生甲狀腺功能減退情況作為因變量(1=發(fā)生、0=未發(fā)生)，將血清TRAb、TGAb水平作為自變量，經(jīng)多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清TRAb、TGAb與甲狀腺功能亢進患者經(jīng)碘131聯(lián)合甲巰咪唑治療后甲狀腺功能減退的發(fā)生有關(guān)，血清TRAb及TGAb水平升高是引發(fā)甲狀腺功能減退的風(fēng)險因素(OR>1，P<0.05)，見表2。

表2 血清TRAb、TGAb與甲狀腺功能亢進患者經(jīng)碘131聯(lián)合甲巰咪唑治療后發(fā)生甲狀腺功能減退的多因素Logistic回歸分析

3 討論

碘131聯(lián)合甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進患者，不僅能夠抑制甲狀腺過氧化物酶的活性，還可對甲狀腺激素的合成過程產(chǎn)生抑制或阻斷作用，通過降低甲狀腺相關(guān)激素水平來改善甲狀腺功能亢進患者的狀態(tài)。但在臨床實踐中，部分患者治療后會出現(xiàn)甲狀腺功能減退，延緩康復(fù)進程，故明確甲狀腺功能亢進患者治療后發(fā)生甲狀腺功能減退的風(fēng)險因素，并采取相應(yīng)的干預(yù)措施十分必要。

本研究結(jié)果顯示，發(fā)生組血清TRAb、TGAb水平均高于未發(fā)生組，提示血清TRAb、TGAb與甲狀腺功能亢進患者經(jīng)碘131聯(lián)合甲巰咪唑治療后甲狀腺功能減退的發(fā)生有一定的關(guān)系；經(jīng)多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清TRAb、TGAb與甲狀腺功能亢進患者經(jīng)碘131聯(lián)合甲巰咪唑治療后發(fā)生甲狀腺功能減退有關(guān)，且血清TRAb及TGAb水平升高是引發(fā)甲狀腺功能減退的風(fēng)險因素。經(jīng)分析，其原因可能在于，碘131聯(lián)合甲巰咪唑治療可促使TSHR正常接受TSH信號，并可有效減少甲狀腺細胞生成T4和T3，通過維持機體TSH、FT3、FT4等甲狀腺激素的動態(tài)平衡來改善甲狀腺功能亢進的狀態(tài)，而治療前血清TRAb高表達可引起TSH受體刺激阻斷性抗體(thyroid stimulation-blocking antibody，TSBAb)水平升高，在糾正甲狀腺功能亢進狀態(tài)后，TSBAb仍會不斷占據(jù)TSH的位置及阻斷TSH與TSHR結(jié)合，不僅會導(dǎo)致機體TSH水平不斷升高，而且會對甲狀腺功能產(chǎn)生抑制效應(yīng)，導(dǎo)致甲狀腺細胞萎縮，繼而引發(fā)甲狀腺功能減退[6-7]；甲狀腺球蛋白是一種潛在的自身抗原，在進入血液后可刺激機體產(chǎn)生TGAb，隨著TGAb水平的不斷升高，其與甲狀腺球蛋白發(fā)生特異性結(jié)合后會促使抗體之間發(fā)生一系列的相互作用，從而啟動NK細胞，對甲狀腺細胞造成攻擊性破壞，引起垂體-甲狀腺軸功能障礙，反饋性抑制FT3、FT4分泌，促進TSH生成，最終導(dǎo)致甲狀腺功能減退的發(fā)生[8]。

綜上所述，血清TRAb、TGAb與甲狀腺功能亢進患者經(jīng)碘131聯(lián)合甲巰咪唑治療后甲狀腺功能減退的發(fā)生密切相關(guān)。