吳航， 周世燦， 張權(quán)， 李興旺， 王晨宇， 胡軍紅

直腸癌是最常見的癌癥之一。2020年中國癌癥統(tǒng)計(jì)報告顯示，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率在全部惡性腫瘤中分別居第2和第5位，新發(fā)病例56萬例，死亡29萬例[1]。由于人口老齡化趨勢及西方化生活方式的影響，直腸癌患病率逐年增高，對社會造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)進(jìn)一步增加[2]。目前，直腸癌的治療多采用以手術(shù)治療為主，放療、化療及靶向治療為輔的多學(xué)科綜合治療模式[3]。

臨床試驗(yàn)是指將一種或多種有益于健康的干預(yù)措施應(yīng)用于受試者或人群以評估其效果的研究。臨床試驗(yàn)注冊是試驗(yàn)實(shí)施前的重要步驟之一[4]。2005年7月25日，由中國循證醫(yī)學(xué)中心和四川大學(xué)華西醫(yī)院等共同運(yùn)行的中國臨床試驗(yàn)注冊中心(Chinese clinical trial registry，ChiCTR)成立，這是實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)透明化、數(shù)據(jù)共享及提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重大舉措[5]。國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE)要求所有臨床試驗(yàn)在發(fā)表之前必須進(jìn)行國際注冊，否則不予發(fā)表試驗(yàn)結(jié)果[6]。ChiCTR于2007年成為國際臨床試驗(yàn)注冊平臺(Internation Clinical Trials Registry Platform，ICTRP)認(rèn)證的一級注冊機(jī)構(gòu)，接受中國及世界范圍內(nèi)臨床試驗(yàn)的注冊。臨床試驗(yàn)是直腸癌研究的有力工具，被廣泛用于探索直腸癌預(yù)防、診斷、治療等領(lǐng)域。本文基于ChiCTR數(shù)據(jù)庫，對其登記的所有直腸癌臨床試驗(yàn)的特征進(jìn)行分析，以探討中國直腸癌臨床試驗(yàn)注冊的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有與直腸癌預(yù)防、診斷、治療、預(yù)后有關(guān)的臨床試驗(yàn)，無論采用何種試驗(yàn)設(shè)計(jì)或是否已經(jīng)完成。

1.2 檢索策略 以“直腸癌”為檢索詞，檢索ChiCTR數(shù)據(jù)庫(http://www.chictr.org.cn/)，搜集所有關(guān)于直腸癌的臨床試驗(yàn)，檢索時限從建庫(2007年)至2020年12月31日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者獨(dú)立篩選查閱數(shù)據(jù)庫、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。試驗(yàn)篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的試驗(yàn)后，進(jìn)一步查看內(nèi)容以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：①注冊研究的基本信息：研究題目、注冊狀態(tài)、注冊時間、來源機(jī)構(gòu)及地區(qū)等；②研究經(jīng)費(fèi)來源情況；③研究類型及設(shè)計(jì)方案；④注冊研究的其他相關(guān)特征。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel 2019軟件錄入并整理數(shù)據(jù)。定性資料采用頻數(shù)、構(gòu)成比描述。

2 結(jié)果

2.1 研究篩選流程及結(jié)果 初篩共獲得483項(xiàng)注冊研究，逐條查看注冊內(nèi)容后，最終納入有效直腸癌臨床試驗(yàn)406項(xiàng)。

2.2 注冊時間分布 ChiCTR建庫最初3年，注冊直腸癌臨床試驗(yàn)僅5項(xiàng)，其后10年，注冊數(shù)目逐漸增加，且增長趨勢越來越明顯，僅2020年就有158項(xiàng)，占所有年份注冊試驗(yàn)項(xiàng)目總數(shù)的38.9%，注冊項(xiàng)目的時間分布見圖1。在406項(xiàng)直腸癌臨床試驗(yàn)中，365項(xiàng)為預(yù)注冊，41項(xiàng)為補(bǔ)注冊，其中，2008—2012年預(yù)注冊數(shù)占其總注冊數(shù)的55.6%(10/18)，2013—2016年預(yù)注冊比例為77.5%(31/40)，2017—2020年預(yù)注冊比例為93.1%(324/348)。406項(xiàng)直腸癌臨床試驗(yàn)中，有102項(xiàng)(25.1%)的試驗(yàn)報告未通過倫理委員會審查。

圖1 ChiCTR注冊直腸癌臨床試驗(yàn)的時間分布

2.3 直腸癌臨床試驗(yàn)注冊地區(qū)及機(jī)構(gòu)分布 直腸癌臨床試驗(yàn)數(shù)的注冊地區(qū)分布前三位分別為上海、廣東、四川，占注冊臨床試驗(yàn)總數(shù)的44.8%(182/406)。前十位來源地域分布見圖2。注冊臨床試驗(yàn)數(shù)量≥10項(xiàng)的機(jī)構(gòu)有6個，分別為復(fù)旦大學(xué)(28項(xiàng))、四川大學(xué)(27項(xiàng))、中山大學(xué)(22項(xiàng))、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院(14項(xiàng))、上海交通大學(xué)(11項(xiàng))和青島大學(xué)(11項(xiàng))。部分直腸癌臨床試驗(yàn)注冊機(jī)構(gòu)分布見圖3。

圖3 部分ChiCTR注冊直腸癌臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)分布

2.4 直腸癌臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)來源 獲得經(jīng)費(fèi)資助的注冊直腸癌臨床試驗(yàn)有376項(xiàng)。經(jīng)費(fèi)來源前三種分別為地方財(cái)政、自籌、醫(yī)院資助(表1)。

表1 ChiCTR注冊直腸癌臨床試驗(yàn)的經(jīng)費(fèi)來源

2.5 納入臨床試驗(yàn)的研究類型及設(shè)計(jì)方案 納入的406項(xiàng)研究中，干預(yù)性研究占一半以上，其次為觀察性研究、診斷試驗(yàn)研究、病因?qū)W/相關(guān)因素研究、

基礎(chǔ)科學(xué)研究、篩查、預(yù)后研究、預(yù)防性研究，后三類均不足10項(xiàng)，見表2。研究設(shè)計(jì)方案共9類，以隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)最多(占43.3%)，其次為單臂研究、連續(xù)入組、非隨機(jī)對照試驗(yàn)、析因分組、病例對照研究、診斷試驗(yàn)、隊(duì)列研究及橫斷面研究，見表3。

表2 ChiCTR注冊直腸癌臨床試驗(yàn)的研究類型

表3 ChiCTR注冊直腸癌臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)方案

2.6 納入隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的隨機(jī)方法及盲法特征分析 納入的406項(xiàng)直腸癌臨床試驗(yàn)中，共有176個隨機(jī)對照試驗(yàn)。在隨機(jī)化方法上，采用簡單隨機(jī)法157項(xiàng)(89.2%)、區(qū)組隨機(jī)法13項(xiàng)(7.4%)、分層隨機(jī)法3項(xiàng)(1.7%)、未說明隨機(jī)方法3項(xiàng)(1.7%)。關(guān)于盲法，176項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中僅22項(xiàng)(12.5%)明確提出采用盲法，其中單盲14項(xiàng)(8.0%)、雙盲8項(xiàng)(4.5%)；30項(xiàng)(17.0%)明確表示為開放實(shí)驗(yàn)，盲法中詳細(xì)說明隱蔽分組過程的試驗(yàn)只有2項(xiàng)。124項(xiàng)(70.5%)該項(xiàng)目填寫為空白/缺失。

2.7 納入臨床試驗(yàn)分期及研究中心的特征分析 納入的406項(xiàng)直腸癌臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)分期標(biāo)記為其他/未注明的臨床研究有127項(xiàng)，標(biāo)記試驗(yàn)分期的有279項(xiàng)：其中預(yù)實(shí)驗(yàn)38項(xiàng)、Ⅰ期臨床試驗(yàn)142項(xiàng)、Ⅱ期臨床試驗(yàn)32項(xiàng)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)12項(xiàng)、Ⅳ期臨床試驗(yàn)55項(xiàng)(表4)。從研究中心分布來看，國內(nèi)單中心臨床試驗(yàn)378項(xiàng)(93.1%)，國內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)22項(xiàng)(5.4%)，國際多中心臨床試驗(yàn)6項(xiàng)(1.5%)。

表4 ChiCTR注冊直腸癌臨床試驗(yàn)分期

3 討論

科研工作推動著各個行業(yè)的進(jìn)步，隨著從業(yè)者科研熱情的不斷提高，很多領(lǐng)域都加大了科研投入力度，醫(yī)學(xué)專業(yè)更是首當(dāng)其沖。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在ChiCTR上注冊的直腸癌臨床試驗(yàn)數(shù)量呈逐年遞增趨勢，特別在2020年，注冊數(shù)目達(dá)到了158項(xiàng)，近3年的注冊項(xiàng)目數(shù)比前10年的總和還要多。越來越多的研究者在探索真知的過程中意識到試驗(yàn)注冊的重要性，臨床試驗(yàn)的開展也更加規(guī)范。從分布來看，注冊直腸癌臨床試驗(yàn)研究的地區(qū)十分廣泛，遍布全國27個省、市、自治區(qū)，但數(shù)量分布并不平均。試驗(yàn)開展地區(qū)主要集中于經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)的省(市)，以上海、廣東、四川注冊數(shù)量最多，三地共占中國直腸癌臨床試驗(yàn)注冊總數(shù)的44.8%，說明我國直腸癌臨床試驗(yàn)注冊在地區(qū)上存在較大的不均衡性。臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)龐大復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要強(qiáng)大的經(jīng)濟(jì)保障和技術(shù)支持。北京、上海、廣州等地經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)、技術(shù)力量強(qiáng)大、資源豐富，能為臨床試驗(yàn)的順利開展提供保障。此外，直腸癌臨床試驗(yàn)注冊機(jī)構(gòu)多分布于知名高校，其中復(fù)旦大學(xué)、四川大學(xué)注冊的試驗(yàn)數(shù)目明顯高于其他高校。上海繁榮的經(jīng)濟(jì)為復(fù)旦大學(xué)帶來的優(yōu)勢毋庸置疑。對于四川大學(xué)，可能與其附屬醫(yī)院華西醫(yī)院是我國臨床科研方法學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的發(fā)源地及主要培訓(xùn)基地有關(guān)。但值得注意的是，高校所屬省(市)的注冊數(shù)和試驗(yàn)地區(qū)分布并不完全吻合，原因可能是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的非高校附屬醫(yī)院積極參與了臨床試驗(yàn)注冊[7]。研究需要資金支持，在納入的406項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，經(jīng)費(fèi)資助來源主要為地方財(cái)政、自籌和醫(yī)院資助。在臨床試驗(yàn)實(shí)施中，經(jīng)費(fèi)資助來源關(guān)系到試驗(yàn)結(jié)束后的數(shù)據(jù)共享，政府資助的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)共享率相對較高[8]。經(jīng)費(fèi)不足是臨床試驗(yàn)無法順利完成的一個重要原因[9]。因此，國家或地方政府應(yīng)該從政策和經(jīng)費(fèi)上支持直腸癌臨床試驗(yàn)研究，引入更多的高級別基金投入，比如國家自然科學(xué)基金等，為尋找更好的直腸癌防治方案提供支持。

ChiCTR上登記的直腸癌臨床試驗(yàn)以干預(yù)性研究為主，說明干預(yù)性研究更受研究者的關(guān)注與重視。納入的干預(yù)性研究中近一半為RCT。RCT是檢驗(yàn)臨床干預(yù)措施安全性和有效性的理想方法，其結(jié)論對指導(dǎo)臨床實(shí)踐和藥物應(yīng)用政策有重要意義[10]。RCT能在一定程度上減小或消除治療組與對照組間的不平衡因素，在臨床證據(jù)中級別最高，是最佳的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來源[11]。在RCT的設(shè)計(jì)中，隨機(jī)化是一項(xiàng)極重要的原則。將研究對象隨機(jī)分配到試驗(yàn)組與對照組，以平衡已知或未知的混雜因素，從而提高兩組間的可比性，使研究結(jié)論更加可靠[12]。納入的RCT多數(shù)都采用了隨機(jī)化方法，提示研究者隨機(jī)化原則的意識較強(qiáng)。RCT的分配隱藏是指在分配前對分配序列進(jìn)行保密，目的是為了避免選擇偏倚，方法包括中心隨機(jī)法、隨機(jī)信封法、編碼藥物包等[13]。但詳細(xì)說明分配隱蔽過程的試驗(yàn)只有2項(xiàng)，說明研究者對避免研究的選擇性偏倚問題不夠重視。盲法在試驗(yàn)分組完成后實(shí)施，可以避免實(shí)施偏倚和測量偏倚[14]。設(shè)盲對象主要為研究者、受試者、結(jié)果評價者等。納入試驗(yàn)研究中明確報告使用盲法的僅22項(xiàng)，這反映出研究者注冊條目此處存在較大缺失，對設(shè)盲這一臨床試驗(yàn)重要環(huán)節(jié)認(rèn)識不夠深刻。臨床試驗(yàn)未實(shí)施或未充分實(shí)施隨機(jī)、分配隱藏及盲法等過程，會導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚，從而直接影響研究的最終結(jié)論。2020年，Moustgaard等[15]采用Meta分析方法定量評價了未實(shí)施或未充分實(shí)施盲法對研究結(jié)果的影響程度，發(fā)現(xiàn)未實(shí)施或未充分實(shí)施盲法帶來的偏倚很大。

ChiCTR要求注冊者在試驗(yàn)進(jìn)行前提供較為完整的預(yù)注冊信息，例如關(guān)于試驗(yàn)的描述性信息、實(shí)施地點(diǎn)、聯(lián)系方式等。本研究發(fā)現(xiàn)，直腸癌臨床試驗(yàn)預(yù)注冊比例逐年升高。提示我國研究者近幾年已經(jīng)意識到及時注冊試驗(yàn)項(xiàng)目的重要性，這可能得益于一些主要的科學(xué)刊物聲明不再發(fā)表未經(jīng)注冊的臨床試驗(yàn)文章。倫理委員會的職責(zé)是保護(hù)受試者的合法權(quán)益，維護(hù)受試者的尊嚴(yán)，促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)研究規(guī)范開展[16]。臨床試驗(yàn)在實(shí)施之前應(yīng)當(dāng)依法經(jīng)相關(guān)部門批準(zhǔn)并經(jīng)倫理委員會審查同意，然而納入的臨床試驗(yàn)中仍有102項(xiàng)未通過倫理委員會審查。研究者作為臨床試驗(yàn)的主要實(shí)施者，是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵，也是保障受試者安全及權(quán)益的直接責(zé)任人。因此，提高研究者的倫理意識，才能更好地保護(hù)受試者的利益，降低受試者在參加研究過程中可能遇到的風(fēng)險，從而完善整個受試者保護(hù)系統(tǒng)[17]。面對當(dāng)前社會分工的日益細(xì)化、技術(shù)及管理的日益復(fù)雜化，僅憑一方面的努力很難取得成功。在全球聯(lián)系更加緊密的今天，合作往往帶來更佳的效果，醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)研究的發(fā)展也從中受益諸多。多中心合作已成為臨床試驗(yàn)的發(fā)展趨勢，這樣不僅可以加快臨床試驗(yàn)進(jìn)度，大幅提高完成效率，而且其結(jié)論比單中心臨床試驗(yàn)更利于外推[18]。本次納入的臨床試驗(yàn)中，多中心的試驗(yàn)僅28項(xiàng)，這可能與我國現(xiàn)行的一些管理體制有關(guān)，如多中心合作下的臨床試驗(yàn)審批過程較為繁瑣，審批過程時限較長等。為此，應(yīng)該通過多方努力簡化這些程序，為更高效地進(jìn)行多中心合作帶來便利。

從長遠(yuǎn)來看，臨床試驗(yàn)注冊機(jī)制是實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)信息透明化、提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量的有效方法[19]。完整規(guī)范的填寫注冊信息可以有效地提高試驗(yàn)的透明度，并促進(jìn)研究者之間相互交流[20]。臨床試驗(yàn)注冊、無偏倚地報告結(jié)果及共享原始數(shù)據(jù)是臨床試驗(yàn)透明化的重要組成部分[21]，也是由生物醫(yī)學(xué)期刊主導(dǎo)建立的最重要的3個臨床研究政策和制度，對推動生物醫(yī)學(xué)研究透明化及提升研究的質(zhì)量起重要作用，更對整個生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域向著更健康的方向發(fā)展起引領(lǐng)作用[22]。規(guī)范的臨床試驗(yàn)注冊制度與嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床科研方法為臨床試驗(yàn)的真實(shí)性提供保障，使試驗(yàn)的實(shí)施有章可循，能減少人為或非人為的偏倚對臨床試驗(yàn)真實(shí)性的影響。臨床試驗(yàn)是探索和驗(yàn)證新干預(yù)方式的療效和安全性的唯一有效途徑[23]，注冊臨床試驗(yàn)是從源頭對臨床醫(yī)學(xué)研究證據(jù)質(zhì)量把關(guān)，以保障人民健康及衛(wèi)生資源的合理使用。

本研究還有一定局限性：僅從我國ChiCTR平臺收集目前中國直腸癌臨床試驗(yàn)注冊的數(shù)據(jù)，未納入其他平臺的數(shù)據(jù)，可能造成數(shù)據(jù)來源不夠全面。再者，由于臨床試驗(yàn)注冊數(shù)據(jù)庫中的信息處于實(shí)時動態(tài)變化中，本研究結(jié)果僅可了解截止到2020年12月31日之前在ChiCTR平臺注冊的直腸癌臨床試驗(yàn)情況，無法反映未注冊試驗(yàn)研究的情況，不能代表我國直腸癌臨床研究的整體水平。

綜上所述，隨著臨床試驗(yàn)在醫(yī)療進(jìn)步中發(fā)揮著越來越大的作用，ChiCTR注冊直腸癌臨床試驗(yàn)數(shù)量呈遞增趨勢，但存在較大的地區(qū)不均衡性。近幾年，研究者的臨床試驗(yàn)注冊意識明顯提高，預(yù)注冊試驗(yàn)比例逐年增加。但部分研究者在臨床試驗(yàn)注冊時存在資料填寫不完整、不規(guī)范的情況。比如涉及盲法試驗(yàn)時未詳細(xì)給出隱蔽分組過程，未注明實(shí)驗(yàn)分期等。建議管理部門加大臨床試驗(yàn)注冊宣傳力度，提升注冊者的規(guī)范化意識，并建立更加完善的注冊審核機(jī)制，從而促進(jìn)高質(zhì)量臨床試驗(yàn)的開展。同時，政府部門應(yīng)當(dāng)增加高級別基金投入比例，在試驗(yàn)完成后進(jìn)行更高效、更廣泛的數(shù)據(jù)共享。