汪 倩，周鐵楠，王效增，顧若曦，王 萍

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是冠心病患者改善心肌血流灌注的方法，抗凝治療在其中起著重要作用。糖尿病患者血小板聚集能力增強(qiáng)，血液呈高凝狀態(tài)[1]。冠心病合并糖尿病患者的血管病變發(fā)生率比無糖尿病患者多且復(fù)雜[2]，存在較高出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。有研究表明，合并糖尿病的冠心病患者PCI術(shù)后有較高的出血和臨床不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。糖尿病，特別是依賴胰島素治療的糖尿病，是PCI術(shù)后支架血栓形成的獨(dú)立預(yù)測因子[6]。比伐蘆定為直接凝血酶抑制劑，與肝素相比，比伐蘆定不受血小板激活的影響，也不減少血小板[7]。BRIGHT研究表明，急診PCI術(shù)后持續(xù)比伐蘆定靜脈滴注可降低出血風(fēng)險(xiǎn)，且不增加缺血風(fēng)險(xiǎn)[8]。本研究旨在比較擇期行PCI的冠心病合并糖尿病患者應(yīng)用不同抗凝策略的療效與安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自2016年2月至2017年6月行擇期PCI的763例冠心病合并糖尿病患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：擇期行PCI、術(shù)中使用比伐蘆定或肝素抗凝治療的冠心病患者；診斷為糖尿病的患者[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：急診或未行PCI；缺乏主要終點(diǎn)臨床研究資料；存在凝血功能障礙，血小板計(jì)數(shù)<80×109個(gè)/L；存在嚴(yán)重心、肝、腎功能嚴(yán)重異常；術(shù)后繼續(xù)使用比伐蘆定；正在使用華法林或新型口服抗凝藥。根據(jù)圍術(shù)期抗凝策略不同，將患者分入比伐蘆定組(n=230)和肝素組(n=533)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 比伐蘆定組術(shù)前首劑靜脈推注0.75 mg/kg，后以1.75 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注至PCI結(jié)束；肝素組以70.00～100.00 U/kg靜脈推注。所有患者PCI術(shù)前均常規(guī)接受雙聯(lián)抗血小板治療，其中，使用雙聯(lián)抗血小板藥物不足7 d者，至少術(shù)前1 d口服負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg/替格瑞洛180 mg。是否使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑由術(shù)者根據(jù)術(shù)中患者的血栓負(fù)荷及血流情況決定。

1.3 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為PCI術(shù)后30 d、6個(gè)月的凈不良臨床事件和出血事件發(fā)生率。凈不良臨床事件主要包括全因死亡、缺血驅(qū)動(dòng)的靶血管血運(yùn)重建、卒中、非致死性心肌梗死及出血事件。采用出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)[10]標(biāo)準(zhǔn)對出血事件進(jìn)行分級。次要觀察指標(biāo)為PCI術(shù)后30 d、6個(gè)月的主要不良心腦血管事件，包括全因死亡、缺血驅(qū)動(dòng)的靶血管血運(yùn)重建、卒中及非致死性心肌梗死。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 傾向性評分法匹配前，比伐蘆定組與肝素組年齡、血小板計(jì)數(shù)、肌酐清除率、左室射血分?jǐn)?shù)及冠心病診斷分型、既往腎功能不全、吸煙、出院后使用利尿劑、術(shù)中使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。傾向性評分法匹配后，兩組臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組PCI術(shù)后30 d、6個(gè)月隨訪結(jié)果比較 傾向性評分法匹配前，肝素組PCI術(shù)后30 d的凈不良臨床事件事件、BARC 1～5級、BARC 2～5級發(fā)生率均高于比伐蘆定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；傾向性評分法匹配后，肝素組PCI術(shù)后30 d的凈不良臨床事件事件、BARC 1～5級發(fā)生率均高于比伐蘆定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。傾向性評分法匹配前，肝素組PCI術(shù)后6個(gè)月的凈不良臨床事件事件、BARC 1～5級、BARC 2～5級發(fā)生率均高于比伐蘆定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；傾向性評分法匹配后，兩組PCI術(shù)后6個(gè)月的各類凈不良臨床事件比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組PCI術(shù)后30 d隨訪結(jié)果比較/例(百分率/%)

表3 兩組PCI術(shù)后6個(gè)月隨訪結(jié)果比較/例(百分率/%)

2.3 兩組生存分析結(jié)果比較 比伐蘆定組PCI術(shù)后30 d的累積凈不良臨床事件和累積出血事件發(fā)生率均低于肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；比伐蘆定組PCI術(shù)后6個(gè)月的累積出血事件發(fā)生率低于肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1～2。

圖1 兩組累積凈不良臨床事件發(fā)生率比較

3 討論

比伐蘆定為直接凝血酶抑制劑，可抑制血小板活化和聚集，具有作用可逆、不與血漿蛋白結(jié)合、專一性強(qiáng)、半衰期短等優(yōu)點(diǎn)[11]。冠心病合理用藥指南[2]指出，比伐蘆定在高齡、近期出血等出血高風(fēng)險(xiǎn)患者中具有良好的臨床意義。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，與肝素聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑比較，比伐蘆定可以降低大出血和輕微出血的發(fā)生率[12]。ARMYDA-7 BIVALVE研究納入的是擇期行PCI的冠心病合并出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，其中，糖尿病患者占63%，結(jié)果表明，比伐蘆定能夠顯著降低出血事件發(fā)生率[13]。BRIGHT研究納入的是我國行急診PCI的急性心肌梗死患者，對其中的包括465例患者的糖尿病預(yù)設(shè)亞組進(jìn)行分析，結(jié)果表明，與肝素聯(lián)合替羅非班比較，比伐蘆定能夠降低30 d出血事件發(fā)生率，且不增加缺血事件發(fā)生率[14]。本研究中：肝素組PCI術(shù)后30 d的凈不良臨床事件、BARC 1～5級發(fā)生率均高于比伐蘆定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；比伐蘆定組PCI術(shù)后30 d的累積凈不良臨床事件和累積出血事件發(fā)生率均低于肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；比伐蘆定組PCI術(shù)后6個(gè)月的累積出血事件發(fā)生率低于肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示，對于擇期行PCI的冠心病合并糖尿病患者，術(shù)中使用比伐蘆定比使用肝素安全性更高。

圖2 兩組累積出血事件發(fā)生率比較

MATRIX研究[15]表明，急診PCI患者以0.75 mg/kg注射負(fù)荷量比伐蘆定后，繼續(xù)以1.75 mg/(kg·h)靜脈滴注，持續(xù)至術(shù)后4 h內(nèi)，患者的心肌梗死事件發(fā)生率明顯降低。與BRIGHT研究[8]結(jié)果一致。這表明，急診PCI患者術(shù)后比伐蘆定持續(xù)靜脈滴注3～4 h是安全有效的，其原因可能為急診PCI患者術(shù)后存在抗栓空白期，易發(fā)生缺血事件。而在本研究中，比伐蘆定組術(shù)前首劑靜脈推注0.75 mg/kg，后以1.75 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注至PCI結(jié)束，術(shù)后不再繼續(xù)使用比伐蘆定，因?yàn)楸狙芯考{入的是擇期PCI患者，術(shù)前阿司匹林和P2Y12受體阻滯劑已達(dá)到有效血藥濃度，術(shù)后不存在抗栓空白期。

綜上所述，與普通肝素比較，給予擇期行PCI的冠心病合并糖尿病患者比伐蘆定更加安全。