文 婷，王海蓉*，黃 唯，歐陽(yáng)金波，張春桃

(1.武漢科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，武漢 430081； 2.東華理工大學(xué)化學(xué)生物與材料科學(xué)學(xué)院，南昌 330013)

結(jié)晶作為一種晶態(tài)化學(xué)品的分離和純化技術(shù)在化學(xué)工業(yè)中占據(jù)著重要地位，尤其是在醫(yī)藥、食品、材料等行業(yè)得到了廣泛的重視和發(fā)展[1]。目前，大多數(shù)藥物仍然采用間歇式生產(chǎn)，普遍存在“批間差異”大和生產(chǎn)效率低的頑疾，美國(guó)食品藥物管理局(FDA)曾多次強(qiáng)調(diào)減小藥物“批間差異”的必要性，對(duì)藥物結(jié)晶過(guò)程提出了更嚴(yán)苛的要求[2]。

晶體粒度分布(Crystal Size Distribution, CSD)是一項(xiàng)衡量晶體產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標(biāo)。在制藥工業(yè)中，藥物晶體產(chǎn)品的CSD不僅會(huì)影響藥物純度、溶出速率與生物利用度等，還會(huì)影響藥物生產(chǎn)的后續(xù)處理方式和工藝成本，因此結(jié)晶過(guò)程的CSD控制至關(guān)重要[1,3]。在工業(yè)結(jié)晶器中，通過(guò)初級(jí)成核和二次成核來(lái)生產(chǎn)CSD均勻的晶體產(chǎn)品是一項(xiàng)頗具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。目前，粒子產(chǎn)品工業(yè)主要依賴于后處理技術(shù)(干/濕磨)來(lái)實(shí)現(xiàn)CSD的調(diào)控，但這些后處理技術(shù)使工藝流程變得繁瑣，生產(chǎn)成本增大[4-5]。近幾年，隨著連續(xù)結(jié)晶、原位測(cè)試技術(shù)、過(guò)程分析技術(shù)(Process Analytical Technologies，PAT)等的興起，為設(shè)計(jì)和控制結(jié)晶過(guò)程CSD提供了新思路和新方法。

本論文基于國(guó)內(nèi)外對(duì)結(jié)晶過(guò)程CSD控制的研究現(xiàn)狀，主要圍繞結(jié)晶過(guò)程強(qiáng)化和過(guò)程控制策略在CSD控制方面的研究展開綜述，重點(diǎn)介紹了外加能量場(chǎng)以及耦合輔助技術(shù)在CSD控制方面的應(yīng)用，以及目前常用的3種CSD控制策略及其優(yōu)缺點(diǎn)、發(fā)展趨勢(shì)。最后，對(duì)FDA新倡導(dǎo)的晶體藥物質(zhì)量保證體系QbC(Quality-by-Control)模式做了簡(jiǎn)單介紹，以期為CSD調(diào)控(可控定制)的深入研究及應(yīng)用提供理論支持。

1 結(jié)晶過(guò)程強(qiáng)化

溶液結(jié)晶過(guò)程包括成核和晶體生長(zhǎng)2個(gè)階段，在成核初期，溶質(zhì)分子通過(guò)有序堆積形成穩(wěn)定晶核，隨后溶質(zhì)分子繼續(xù)從過(guò)飽和溶液中擴(kuò)散到穩(wěn)定晶核表面，并被嵌入到晶格中，晶核開始生長(zhǎng)為宏觀晶體[6]?？刂平Y(jié)晶過(guò)程的驅(qū)動(dòng)力——過(guò)飽和度，強(qiáng)化結(jié)晶器內(nèi)微觀混合過(guò)程與熱-質(zhì)傳遞，使結(jié)晶器內(nèi)過(guò)飽和度分布更加均勻與可控調(diào)節(jié)，已成為工業(yè)結(jié)晶領(lǐng)域的重點(diǎn)和難點(diǎn)，因此具有更高混合強(qiáng)度和混合效率的設(shè)備不斷被發(fā)展并應(yīng)用于結(jié)晶過(guò)程中。

1.1 傳遞強(qiáng)化結(jié)晶器

撞擊流反應(yīng)器能夠有效地提高反應(yīng)器內(nèi)混合狀態(tài)和傳遞過(guò)程，T型和Y型混合器是2種典型的撞擊流反應(yīng)器[7]。Jiang等[8]研究了Y型混合器中射流速度對(duì)CSD的影響，結(jié)果顯示高射流速度下，CSD為單峰，低射流速度下，CSD容易出現(xiàn)雙峰，但射流速度越小，晶體的長(zhǎng)徑比和平均粒度越大。Wu等[9]使用多孔撞擊流反應(yīng)器對(duì)NaCl乙醇溶析結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行了研究，通過(guò)調(diào)控溶析劑與溶劑質(zhì)量比、進(jìn)料濃度以及雷諾數(shù)等參數(shù)制得粒度分布集中的NaCl晶體。

振蕩流擋板結(jié)晶器(OBC)沿套管中心軸向設(shè)置圓形擋板，如圖1所示[10]，結(jié)合周期性振蕩流動(dòng)，可顯著改善連續(xù)套管式結(jié)晶器管壁附近的流體流動(dòng)與微觀混合狀態(tài)，強(qiáng)化熱-質(zhì)傳遞，減少成核誘導(dǎo)期和停留時(shí)間，使介穩(wěn)區(qū)寬度和CSD變窄[11]，NiTech公司已將OBC商業(yè)化。Liu等[12]發(fā)現(xiàn)在相同過(guò)飽度下，對(duì)乙酰氨基酚在OBC中的成核誘導(dǎo)期比普通攪拌釜式結(jié)晶器更短，雖然晶體平均粒度小，但CSD更均一。Oliva等[10]提出了一種基于乳化溶劑擴(kuò)散(ESD)的球形結(jié)晶方法，結(jié)果顯示OBC內(nèi)液滴尺寸對(duì)溶菌酶CSD影響較大，將工藝參數(shù)從300 mL放大到1 250 mL時(shí)可以得到相似的結(jié)果，并且將軸向速度增大后，在更大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)得到的溶菌酶CSD更窄。

圖1 振蕩流擋板式結(jié)晶器[10]Fig.1 Oscillatory baffled crystallizer[10]

同軸圓筒間Couette-Taylor流是層流過(guò)渡到湍流的典范，其產(chǎn)生的泰勒渦流在傳質(zhì)和傳熱方面有很大優(yōu)勢(shì)。Couette-Taylor結(jié)晶器由旋轉(zhuǎn)的內(nèi)筒和靜止的外筒組成，懸浮液處于殼層，如圖2所示，經(jīng)內(nèi)筒旋轉(zhuǎn)后可產(chǎn)生泰勒渦流。在非等溫Couette-Taylor結(jié)晶器中，內(nèi)筒溫度較高而外筒溫度較低，泰勒渦流會(huì)自發(fā)驅(qū)動(dòng)加熱-冷卻循環(huán)產(chǎn)生，使得加熱邊界層發(fā)生細(xì)晶溶解現(xiàn)象，冷卻邊界層發(fā)生晶體生長(zhǎng)，此類循環(huán)使得懸浮液中的晶體尺寸變大且均勻[13-14]。Nguyen等[15]設(shè)計(jì)了賴氨酸Couette-Taylor連續(xù)結(jié)晶器，得到的賴氨酸CSD較窄，變異系數(shù)為攪拌釜式結(jié)晶器的一半。較之僅適用于間歇操作，且操作周期長(zhǎng)的溫度循環(huán)法，Couette-Taylor結(jié)晶器具有很明顯的優(yōu)勢(shì)。

圖2 Couette-Taylor結(jié)晶器[13]Fig.2 Couette-Taylor crystallizer[13]

微液滴具有傳熱和傳質(zhì)速率快的特點(diǎn)，液滴結(jié)晶時(shí)，每1個(gè)液滴都可作為1個(gè)獨(dú)立的微型結(jié)晶單元，在晶體成核和生長(zhǎng)速率調(diào)控方面精準(zhǔn)度較高，為高通量篩選不同結(jié)晶條件提供了平臺(tái)[16-17]。Jiang等[18]利用高精度3D打印技術(shù)制備出微結(jié)晶器，構(gòu)建出具有凹凸結(jié)構(gòu)的異質(zhì)微相界面，誘導(dǎo)微液滴內(nèi)蒸發(fā)結(jié)晶成核，同時(shí)通過(guò)內(nèi)部微尺度環(huán)流輸送，實(shí)現(xiàn)對(duì)晶核分布和晶體形貌的精準(zhǔn)調(diào)控，但微流體結(jié)晶器在工業(yè)放大方面存在一定限制。

Lakerveld等[19]開發(fā)的氣升式結(jié)晶器，利用氣流對(duì)懸浮液進(jìn)行充分混合，操作簡(jiǎn)單、靈活，在中高過(guò)飽和度下可有效減少二次成核現(xiàn)象。Thomas等[20]使用3D打印技術(shù)制備了氣升式結(jié)晶器，對(duì)溶菌酶的結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行研究，較之普通攪拌釜式結(jié)晶器，氣升式結(jié)晶器內(nèi)二次成核明顯減少，晶體團(tuán)聚較少且平均粒度更大。盡管在減少二次成核方面具有優(yōu)勢(shì)，但不同性質(zhì)的晶體顆粒在氣升式結(jié)晶器中的結(jié)晶過(guò)程仍有待深入研究。

1.2 外加能量場(chǎng)

外加能量場(chǎng)在一定程度上也能調(diào)控結(jié)晶過(guò)程的CSD，比如超聲波的超聲空化效應(yīng)能夠減小介穩(wěn)區(qū)寬度，在低過(guò)飽和度下有效地誘發(fā)成核，通過(guò)控制超聲的功率、頻率、時(shí)間等就能得到較理想的CSD[21]。Ramisetty等[22]將晶體的成核和生長(zhǎng)分別控制在兩個(gè)結(jié)晶器中進(jìn)行，先使用超聲波誘導(dǎo)成核，得到粒度較小且均勻的晶種，生長(zhǎng)后晶體的粒度與晶種之間存在線性關(guān)系，為超聲波控制CSD并進(jìn)行工業(yè)放大提供了依據(jù)。但Bhangu等[21]卻發(fā)現(xiàn)增大超聲頻率或功率時(shí)，部分撲熱息痛在結(jié)晶過(guò)程中從I晶型轉(zhuǎn)變?yōu)棰蚓?，因此超聲誘導(dǎo)成核還需關(guān)注晶型轉(zhuǎn)變現(xiàn)象。

初廣文等[23]利用旋轉(zhuǎn)填充床(Rotating Packed Bed，RPB)的離心力場(chǎng)模擬出超重力環(huán)境，達(dá)到強(qiáng)化傳質(zhì)和微觀混合狀態(tài)的目的；Wu等[24]發(fā)現(xiàn)超重力場(chǎng)下索拉非尼的成核速率比在普通攪拌釜式結(jié)晶器提高了2～3個(gè)數(shù)量級(jí)，微混合性能的提高強(qiáng)化了反應(yīng)結(jié)晶過(guò)程的熱-質(zhì)傳遞，有利于制備小粒徑、窄CSD的納米晶體。目前超重力結(jié)晶過(guò)程廣泛采用的是外循環(huán)RPB，但其不適用于生長(zhǎng)速率慢的結(jié)晶體系，且制備的納米粒子結(jié)晶度較差。Wu等[25]提出了一種在外循環(huán)RPB中控制成核，在內(nèi)循環(huán)RPB中進(jìn)行晶體生長(zhǎng)的方法，成功制備出平均尺寸為6 nm且CSD均勻的Y型-氧化鈦酞菁晶體，為大規(guī)模生產(chǎn)粒度均勻的納米晶體提供了新思路。陳建峰院士等[26]使用超重力反應(yīng)結(jié)晶法，成功實(shí)現(xiàn)了萬(wàn)噸級(jí)納米碳酸鈣的工業(yè)化生產(chǎn)。

磁場(chǎng)可以影響結(jié)晶過(guò)程的成核與生長(zhǎng)速率。羅志強(qiáng)等[27]以碳酸鈣結(jié)晶體系為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)在旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)作用下，碳酸鈣的結(jié)晶誘導(dǎo)時(shí)間縮短，成核速率加快，晶體粒度變小。Tai等[28]發(fā)現(xiàn)在磁場(chǎng)作用下，流化床中的方解石型CaCO3晶體生長(zhǎng)速率降低，粒徑變小，但在高過(guò)飽和度下磁場(chǎng)對(duì)晶體生長(zhǎng)的抑制作用減弱。

細(xì)晶消除也是工業(yè)結(jié)晶過(guò)程中CSD控制的有效方法，Kacker等[29]利用微波加熱響應(yīng)快的特點(diǎn)，在傳統(tǒng)冷卻結(jié)晶過(guò)程中耦合微波輔助加熱技術(shù)后，可迅速提高結(jié)晶母液溫度將過(guò)量細(xì)晶溶解，再結(jié)合直接成核控制策略將結(jié)晶器內(nèi)的晶粒數(shù)目控制在某一范圍內(nèi)，使晶體在合適的過(guò)飽和度下生長(zhǎng)，從而實(shí)現(xiàn)CSD的精準(zhǔn)調(diào)控。

1.3 耦合輔助技術(shù)

傳統(tǒng)的溶析結(jié)晶主要通過(guò)泵或微通道混合法將溶析劑加入到溶液中，但宏觀混合界面的高過(guò)飽和度梯度會(huì)導(dǎo)致爆發(fā)成核現(xiàn)象，使CSD變寬且主粒度較小，制約了一系列高端藥物晶體的制備。Tuo等[30]利用有機(jī)中空纖維膜作為溶析劑輔助加入界面，通過(guò)滲透壓差調(diào)控溶析劑的單向跨膜傳質(zhì)過(guò)程，有效避免了赤蘚糖醇溶析結(jié)晶爆發(fā)成核現(xiàn)象，并且晶體產(chǎn)品形貌完整，CSD均一；且膜外層形成的納米級(jí)別的溶析劑液膜層將成核位置與膜界面分隔開，有效避免了膜污染。Li等[31]利用聚醚砜(PES)中空纖維膜組件建立了如圖3所示的多級(jí)膜溶析結(jié)晶裝置，通過(guò)調(diào)節(jié)各級(jí)中空纖維膜內(nèi)外的流體流速來(lái)調(diào)控溶析劑的滲透速率，使液膜層內(nèi)的過(guò)飽和度較小，高效解決了傳統(tǒng)溶析結(jié)晶過(guò)程中的爆發(fā)成核難題；每一級(jí)膜結(jié)晶和最終產(chǎn)品的長(zhǎng)徑比分布為1.4～1.6，粒徑分布集中，在制備CSD均一的醫(yī)藥晶體產(chǎn)品方面有很大潛力。

圖3 多級(jí)膜輔助溶析結(jié)晶裝置示意圖[31]Fig.3 Experimental setup of multistage membrane assisted antisolvent crystallization system[31]

混合懸浮混合出料結(jié)晶器(MSMPR)是目前最常用的連續(xù)結(jié)晶器之一，單級(jí)MSMPR常用于研究連續(xù)結(jié)晶過(guò)程中的成核和CSD調(diào)控。MSMPR與一些輔助設(shè)備耦合后性能會(huì)更佳，Yang等[32]在單級(jí)MSMPR上耦合了濕磨機(jī)(wet mill)，結(jié)果表明濕磨機(jī)無(wú)論是在MSMPR上游還是下游，均對(duì)晶體粒度和CSD都有很好的控制作用。與單級(jí)MSMPR相比，多級(jí)MSMPR得到的晶體產(chǎn)品平均粒度更大且CSD更窄[33]。

Liu等[34]將撞擊射流混合器、普通釜式反應(yīng)器和管式反應(yīng)器相結(jié)合設(shè)計(jì)出一種連續(xù)式反應(yīng)結(jié)晶裝置，使頭孢呋辛鈉反應(yīng)結(jié)晶過(guò)程中成核與生長(zhǎng)階段分開，射流混合器作為混合、反應(yīng)和成核區(qū)，攪拌釜式結(jié)晶器作為晶核分散區(qū)，管式反應(yīng)器作為晶核生長(zhǎng)區(qū)。相比于普通釜式結(jié)晶器，采用此裝置獲得的頭孢呋辛鈉晶體CSD更集中，性質(zhì)更穩(wěn)定。Beck等[35]將T型射流混合器與超聲裝置結(jié)合后，可增強(qiáng)結(jié)晶器內(nèi)微觀混合過(guò)程，提高傳遞速率，減弱混合過(guò)程對(duì)結(jié)晶產(chǎn)生的影響。Jiang等[18]和Lakerveld等[19]利用3D打印技術(shù)制備出的微型結(jié)晶器在調(diào)控CSD方面效果也很顯著。

新型耦合結(jié)晶設(shè)備和工藝的開發(fā)為控制CSD提供了新方向，雖然這些設(shè)備在過(guò)程強(qiáng)化方面有很大潛能，但不同規(guī)模結(jié)晶器放大后會(huì)導(dǎo)致晶體在成核、生長(zhǎng)、破碎和聚結(jié)等方面的差異，從而影響最終晶體產(chǎn)品的CSD。傳統(tǒng)結(jié)晶過(guò)程耦合多種輔助技術(shù)后雖更易于控制CSD，但卻增大了系統(tǒng)復(fù)雜性，工程放大難度更大。因此，在非傳統(tǒng)型結(jié)晶器中實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的結(jié)晶過(guò)程控制和穩(wěn)定的產(chǎn)品CSD需要綜合應(yīng)用多種技術(shù)手段，仍然具有挑戰(zhàn)性。

2 結(jié)晶過(guò)程CSD控制策略

調(diào)控降溫速率和溶析劑添加速率是工業(yè)結(jié)晶過(guò)程CSD控制的常用策略，但這些并不能滿足復(fù)雜結(jié)晶系統(tǒng)的在線/原位控制需求。ATR-FTIR(衰減全反射傅里葉變換紅外光譜)和ATR-UV/Vis(衰減全反射紫外/可見(jiàn)光譜)可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)結(jié)晶器內(nèi)過(guò)飽和度(濃度)的變化；FBRM-PVM(聚焦光束反射測(cè)量-粒子圖像測(cè)量?jī)x)能夠在線監(jiān)測(cè)結(jié)晶過(guò)程晶體粒子的弦長(zhǎng)分布、數(shù)量、晶形等；在線拉曼技術(shù)能識(shí)別多晶型，對(duì)轉(zhuǎn)晶和固體混合物中不同晶型的晶體比例進(jìn)行定性和定量分析[36]。在線原位分析技術(shù)和先進(jìn)控制策略的發(fā)展，為結(jié)晶過(guò)程CSD控制提供了更加全面、精確的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)，進(jìn)而為精準(zhǔn)調(diào)控結(jié)晶過(guò)程提供了新途徑。

目前，結(jié)晶過(guò)程CSD控制一般分為模型控制策略(Model-Based Control)、無(wú)模型控制策略(Model-Free Control)以及混合控制策略(Hybrid Control)。

2.1 模型控制策略(Model-Based Control)

2.1.1 程序式冷卻

2.1.2 粒數(shù)衡算模型(Population Balance Modeling，PBM)

非線性PBM是研究結(jié)晶系統(tǒng)的經(jīng)典模型，最早由Hulbert和Katz于1964年提出，Ramkrishna對(duì)其進(jìn)行了深入的數(shù)學(xué)分析，Randolph和Larson于1971年將PBM首次引入結(jié)晶過(guò)程建模[37]。Nagy等[38]采用一維變量(比如，晶體顆粒球形當(dāng)量直徑)對(duì)PBM進(jìn)行了簡(jiǎn)化：

(1)

(2)

式(1)和式(2)中：L為單個(gè)晶體粒度，t是時(shí)間；n(L,t)為結(jié)晶器內(nèi)粒數(shù)密度；RN(t)為總成核速率(包括初級(jí)成核和二次成核)；G(t)=dL/dt為晶體生長(zhǎng)速率。

在過(guò)去的幾十年里，基于PBM控制結(jié)晶過(guò)程CSD的文獻(xiàn)越來(lái)越多，PBM解析解的精度也逐步提高[39-41]。但在模擬復(fù)雜結(jié)晶過(guò)程(存在多變量、易聚結(jié)或破碎等)，以及一些特定的優(yōu)先結(jié)晶系統(tǒng)時(shí)，得到精確的PBM解析解將會(huì)非常困難；雖然許多種求解方法相繼提出，比如矩量變換法、有限體積法、離散元法等，但仍需要進(jìn)一步優(yōu)化改進(jìn)。

2.1.3 基于模型的控制策略

基于模型的CSD控制策略是先開發(fā)出一個(gè)高精度的過(guò)程模型，再將其與優(yōu)化算法相結(jié)合，根據(jù)優(yōu)化目標(biāo)(CSD)、優(yōu)化變量、約束條件以及實(shí)時(shí)測(cè)量的數(shù)據(jù)，經(jīng)復(fù)雜計(jì)算后得到一個(gè)最適宜操作軌跡。圖4為無(wú)模型控制策略和基于模型的控制策略流程[42]。基于模型的CSD控制策略的主要組成部分如下[43]：1)基于PBM、質(zhì)量和能量衡算方程以及結(jié)晶動(dòng)力學(xué)模型，建立一個(gè)在實(shí)時(shí)或離線狀態(tài)下均能完整描述結(jié)晶器內(nèi)CSD的高精度過(guò)程模型，耦合的過(guò)程模型是復(fù)雜的非線性方程組，通常需要使用簡(jiǎn)化或線性化的模型來(lái)實(shí)現(xiàn)控制軌跡的實(shí)時(shí)優(yōu)化；2)評(píng)價(jià)實(shí)際結(jié)晶過(guò)程偏離過(guò)程模型程度的狀態(tài)觀測(cè)器，這對(duì)保證過(guò)程模型的一致性以實(shí)現(xiàn)魯棒性控制(Robust Control)至關(guān)重要。盡管結(jié)晶過(guò)程中濃度、CSD、溫度等數(shù)據(jù)已能實(shí)現(xiàn)全狀態(tài)實(shí)時(shí)反饋，但狀態(tài)觀測(cè)器的使用仍然是處理模型不匹配的重要方法，并能對(duì)過(guò)程干擾、初始條件的不確定性進(jìn)行校正。諸如與矩陣模型相結(jié)合的Luenberger觀測(cè)器、卡爾曼濾波器等不同類型的觀測(cè)器已應(yīng)用于結(jié)晶過(guò)程CSD控制；3)優(yōu)化結(jié)晶過(guò)程的動(dòng)態(tài)優(yōu)化器，常用于確定結(jié)晶過(guò)程最適宜操作時(shí)間表。

模型預(yù)測(cè)控制(Model Predictive Control，MPC)也是一種基于模型的控制方法，MPC成功的關(guān)鍵是有精確的過(guò)程模型。Kittisupakorn等[44]基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立了對(duì)苯二甲酸間歇結(jié)晶過(guò)程模型，并對(duì)基于2種設(shè)計(jì)策略的控制器性能和魯棒性進(jìn)行了評(píng)估，仿真結(jié)果證明了基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的MPC策略在控制對(duì)苯二甲酸間歇結(jié)晶過(guò)程CSD方面具有顯著成效。

圖4 結(jié)晶過(guò)程中無(wú)模型控制和基于模型的控制策略圖[42]Fig.4 Schematic representation of model-free and model-based approaches for crystallization systems[42]

Trifkovic等[47]提出了一種基于PAT實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)評(píng)估撲熱息痛溶析結(jié)晶成核速率和晶體生長(zhǎng)速率的新方法，將結(jié)晶動(dòng)力學(xué)模型與PBM、質(zhì)量衡算方程相結(jié)合，分別采用單一和多目標(biāo)優(yōu)化算法得到了反溶劑的最適宜添加速率，通過(guò)控制撲熱息痛晶體的成核速率實(shí)現(xiàn)CSD調(diào)控。

基于模型控制策略的主要優(yōu)點(diǎn)是可以提供理論上的結(jié)晶過(guò)程最適宜操作時(shí)間表；其次，在與CFD耦合后，將有可能控制非理想性混合對(duì)結(jié)晶系統(tǒng)造成的影響[48]。目前，基于模型控制策略的主要貢獻(xiàn)是將不確定性分析和魯棒性優(yōu)化公式進(jìn)行綜合處理后，能夠部分解釋實(shí)際結(jié)晶過(guò)程中不確定性因素和干擾對(duì)結(jié)晶過(guò)程最優(yōu)操作軌跡的影響[49]。

同時(shí)，基于模型的控制策略也存在一些問(wèn)題，例如，過(guò)分強(qiáng)調(diào)溫度作用，忽略了晶種對(duì)CSD的影響[50]；通常以晶體平均粒度和變異系數(shù)作為主要控制目標(biāo)，仍會(huì)產(chǎn)生一些細(xì)晶；不對(duì)結(jié)晶區(qū)域進(jìn)行限制時(shí)，結(jié)晶過(guò)程有可能超出介穩(wěn)區(qū)，出現(xiàn)爆發(fā)成核現(xiàn)象[43]。

基于模型的CSD控制策略要進(jìn)一步發(fā)展和實(shí)際應(yīng)用，還需對(duì)以下幾個(gè)方面深入研究。在模型方面，開發(fā)能夠在二維或三維尺度精確描述晶體形貌的多維PBM以及求解方法；對(duì)由晶體間相互作用引起的聚結(jié)、破碎進(jìn)行建模研究，這對(duì)CSD控制至關(guān)重要。在控制和優(yōu)化策略方面，開發(fā)有效的基于模型的估算方法，能夠利用來(lái)自不同時(shí)間尺度下各個(gè)傳感器的信息，并提供模型預(yù)測(cè)所需的參數(shù)和初始條件；開發(fā)新的控制方法，能夠同時(shí)設(shè)計(jì)晶體形貌、晶型以及CSD等；與原位PAT工具相結(jié)合，為建模和控制提供豐富的數(shù)據(jù)，更加精準(zhǔn)地監(jiān)控整個(gè)結(jié)晶過(guò)程。

2.2 無(wú)模型控制策略(Model-Free Control)

無(wú)模型控制策略是在PAT工具監(jiān)測(cè)下，按照預(yù)設(shè)好的參數(shù)對(duì)整個(gè)結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)，以控制最終晶體產(chǎn)品的質(zhì)量和CSD[38]。常用的控制變量為溫度、粒子數(shù)、過(guò)飽和度等，將預(yù)設(shè)參數(shù)與實(shí)時(shí)控制變量進(jìn)行對(duì)比，由傳感器反饋給PAT控制系統(tǒng)，通過(guò)操縱相關(guān)參數(shù)，達(dá)到優(yōu)化整個(gè)結(jié)晶過(guò)程的目的[36]。盡管PAT常作為藥物結(jié)晶的術(shù)語(yǔ)，但事實(shí)上對(duì)所有的結(jié)晶體系均適用[51]。

無(wú)模型控制策略包括簡(jiǎn)單線性冷卻(Simple Linear Cooling)、過(guò)飽和度反饋控制(Supersaturation Control，SSC)、直接成核控制(Direct Nucleation Control，DNC)以及SSC-DNC組合控制(Combined SSC-DNC approaches)[38]。

2.2.1 簡(jiǎn)單線性冷卻

自然冷卻時(shí)，早期冷卻速率較快，易出現(xiàn)爆發(fā)成核現(xiàn)象，而后期降溫速率較慢，導(dǎo)致在介穩(wěn)區(qū)以外的過(guò)飽和度很難控制，使得晶體的粒度較小，CSD較寬。使用簡(jiǎn)單線性冷卻法時(shí)，雖能保持整個(gè)過(guò)程冷卻速率恒定，但并不能使介穩(wěn)區(qū)內(nèi)過(guò)飽和度保持在穩(wěn)定的狀態(tài)，易導(dǎo)致CSD不均勻。這2種冷卻方法雖然操作簡(jiǎn)單，但都不易于實(shí)現(xiàn)晶體產(chǎn)品CSD的精準(zhǔn)控制。

2.2.2 過(guò)飽和度控制(SSC)

ATR-FTIR、ATR-UV/Vis以及化學(xué)計(jì)量學(xué)的發(fā)展，促使精確的原位濃度測(cè)量技術(shù)得到應(yīng)用，溶液濃度以及介穩(wěn)區(qū)的快速、精準(zhǔn)測(cè)量，使得SSC策略在結(jié)晶過(guò)程控制中得以實(shí)現(xiàn)。

工業(yè)結(jié)晶過(guò)程一般被設(shè)計(jì)在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行，SSC策略可以直接在結(jié)晶相圖中指定操作軌跡，避免結(jié)晶過(guò)程超出介穩(wěn)區(qū)而出現(xiàn)爆發(fā)成核[52]。典型的SSC策略是先根據(jù)在線紅外等測(cè)得的吸光度，使用校正模型轉(zhuǎn)換得到濃度C，結(jié)合溶解度C*，設(shè)定好過(guò)飽和度ΔC，控制系統(tǒng)將根據(jù)實(shí)時(shí)狀況自動(dòng)調(diào)整溶劑/反溶劑加入的速率(溶析結(jié)晶)或溫度升降(冷卻結(jié)晶)，確保結(jié)晶過(guò)程按照預(yù)設(shè)的過(guò)飽和度軌跡進(jìn)行。

Simone等[53]使用ATR-UV/Vis對(duì)維生素B12的結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行了不同控制策略下的對(duì)比實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明SSC策略對(duì)控制維生素B12的CSD非常有效，且SSC策略產(chǎn)生的溫度分布可近似為2個(gè)不同降溫速率的線性冷卻結(jié)晶過(guò)程所產(chǎn)生的，這為使用FDA提倡的QbC方法設(shè)計(jì)結(jié)晶過(guò)程和大規(guī)模生產(chǎn)提供了可靠依據(jù)。Yang等[5]使用SSC策略對(duì)具有針狀形貌且生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)緩慢的藥物結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行了研究，與加晶種線性冷卻方法相比，SSC策略能夠顯著增大晶體顆粒的粒度。

SSC策略最大的優(yōu)點(diǎn)是控制過(guò)程比較直觀，可以在結(jié)晶相圖中指定操作軌跡，從而在指定的時(shí)域內(nèi)自動(dòng)確定出最優(yōu)操作曲線(例如反溶劑添加速率曲線)，易直接放大到工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模；此外，在多晶型結(jié)晶過(guò)程中，SSC策略可以通過(guò)設(shè)計(jì)復(fù)雜的操作軌跡來(lái)選擇性地控制特定晶型[54]。但SSC策略并不能直接控制晶體的性質(zhì)，所以不同批次的產(chǎn)品即使是在同一過(guò)飽和度下生產(chǎn)的，也會(huì)出現(xiàn)差異；當(dāng)系統(tǒng)受擾動(dòng)的影響程度比較大時(shí)，比如晶體易聚結(jié)、破碎等，SSC策略的魯棒性將會(huì)降低很多[51,55]。

2.2.3 直接成核控制(DNC)

DNC是通過(guò)FBRM-PVM或其他PAT實(shí)時(shí)、原位得到晶體顆粒數(shù)，并將其作為控制目標(biāo)的無(wú)模型反饋控制策略。DNC策略的主要思想是自動(dòng)改變冷卻和加熱循環(huán)，交替產(chǎn)生成核或細(xì)晶溶解過(guò)程，以控制結(jié)晶器內(nèi)顆粒數(shù)目在預(yù)設(shè)水平，實(shí)現(xiàn)結(jié)晶過(guò)程CSD控制[3]。

以冷卻結(jié)晶為例，如圖5所示，當(dāng)結(jié)晶器內(nèi)顆粒數(shù)超過(guò)預(yù)設(shè)值或某個(gè)可接受的范圍時(shí)，加熱系統(tǒng)自動(dòng)升高溫度將細(xì)晶溶解，使結(jié)晶器內(nèi)顆粒數(shù)減少并且溶液濃度接近溶解度曲線后，再繼續(xù)降溫促使成核與晶體生長(zhǎng)，當(dāng)體系晶體顆粒數(shù)目超過(guò)預(yù)設(shè)值后再升溫，如此循環(huán)達(dá)到優(yōu)化整個(gè)結(jié)晶過(guò)程的目的[52]。DNC策略也適用于溶析結(jié)晶過(guò)程，Ostergaard等[56]使用丙酮和甲醇的混合溶液作為溶劑，水作為反溶劑，實(shí)驗(yàn)證實(shí)了吲哚美辛結(jié)晶過(guò)程DNC的有效性。

圖5 直接成核控制策略結(jié)晶相圖[52]Fig.5 DNC operating profile in the phase diagram[52]

Kacker等[29]基于DNC策略，將懸浮液中對(duì)乙酰氨基酚的臨界顆粒數(shù)區(qū)間設(shè)為[2 000 #/s，5 000 #/s]，通過(guò)溫度的循環(huán)變化實(shí)現(xiàn)懸浮液中顆粒數(shù)的控制，從而優(yōu)化了晶體產(chǎn)品CSD。Bakar等[3]發(fā)現(xiàn)與其它策略相比，DNC策略下得到的甘氨酸晶體尺寸比較大，并且設(shè)置的臨界顆粒數(shù)越少，得到的晶體尺寸越大。Yang等[5]將DNC策略與濕磨機(jī)耦合后，發(fā)現(xiàn)能夠減小針狀晶體長(zhǎng)徑比且不產(chǎn)生大量細(xì)晶，有效控制了CSD。

DNC策略可以獲得理想的晶體粒度，能夠直接監(jiān)測(cè)和控制晶體性質(zhì)，減少溶劑夾帶，提高晶體純度[56-58]。DNC策略基于結(jié)晶過(guò)程的實(shí)時(shí)參數(shù)進(jìn)行控制，不需要提前得知?jiǎng)恿W(xué)和介穩(wěn)區(qū)寬度等信息，不受過(guò)程擾動(dòng)和變化產(chǎn)生的不可預(yù)測(cè)性限制，相比于SSC策略是一種魯棒性更強(qiáng)的反饋控制策略，在結(jié)晶放大過(guò)程中具有較好的一致性[52]。與傳統(tǒng)溫度循環(huán)結(jié)晶過(guò)程相比，DNC方式能夠產(chǎn)生收斂的溫度循環(huán)，且此類循環(huán)可增大針狀晶體的長(zhǎng)徑比[38]。目前，DNC策略的實(shí)現(xiàn)主要依靠于FBRM，但FBRM在高懸浮密度下對(duì)顆粒聚結(jié)和重疊，以及針狀晶體的測(cè)量方面還有待改進(jìn)。因此，開發(fā)有效的實(shí)時(shí)粒度監(jiān)測(cè)工具也是DNC策略控制CSD的一個(gè)重要研究方向。

2.2.4 SSC-DNC組合控制

SSC策略有利于直接設(shè)計(jì)整個(gè)結(jié)晶過(guò)程和工業(yè)放大，特別是在縮短生產(chǎn)周期和提高產(chǎn)率方面，但CSD較寬且易出現(xiàn)雙峰分布，而DNC策略在確保不同生產(chǎn)規(guī)模下CSD的可重復(fù)性方面具有很大優(yōu)勢(shì)，SSC-DNC組合控制策略將SSC和DNC的優(yōu)勢(shì)結(jié)合起來(lái)，使結(jié)晶過(guò)程中的產(chǎn)率和CSD可重復(fù)性之間實(shí)現(xiàn)了良好的平衡。

Ostergaard等[59]將SSC-DNC組合控制策略應(yīng)用于吲哚美辛的溶析結(jié)晶過(guò)程并進(jìn)行了放大，如圖6所示，使用SSC策略控制反溶劑的添加速率，將結(jié)晶過(guò)程控制在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)，DNC策略控制結(jié)晶器中的顆粒數(shù)，當(dāng)晶體數(shù)超過(guò)設(shè)定值時(shí)，啟動(dòng)加熱機(jī)制，將產(chǎn)生的過(guò)多細(xì)晶溶解，達(dá)到同時(shí)控制CSD和產(chǎn)率的目的。目前，關(guān)于SSC-DNC組合控制策略的研究較少，其耦合協(xié)同效應(yīng)還需進(jìn)一步探索。

圖6 基于SSC-DNC組合控制策略的[59]Fig.6 Schematic representation of the proposed sequential SSC-DNC based direct design and scale-up strategy[59]

2.3 混合控制策略(Hybrid Control)

基于單一的模型控制策略仍有可能出現(xiàn)爆發(fā)成核現(xiàn)象，產(chǎn)生大量細(xì)晶。因此，將2種控制策略優(yōu)點(diǎn)相結(jié)合的混合控制策略應(yīng)運(yùn)而生。Aamir等[60]通過(guò)使用過(guò)飽和度控制器使結(jié)晶過(guò)程被控制在理想的恒定過(guò)飽和水平，再使用無(wú)模型控制策略實(shí)現(xiàn)了結(jié)晶過(guò)程CSD控制。

Aamir等[61]提出了一種有針對(duì)性的直接設(shè)計(jì)控制過(guò)程的方法，先基于簡(jiǎn)化的CSD解析表達(dá)式，再耦合PBM建立結(jié)晶動(dòng)力學(xué)模型，將結(jié)晶過(guò)程中恒定過(guò)飽和度的控制參數(shù)設(shè)計(jì)為過(guò)飽和度、時(shí)間和晶體生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)的函數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，通過(guò)適當(dāng)?shù)目刂茰囟?，可以在保持恒定過(guò)飽和度下得到預(yù)期的CSD，并能夠顯著減少批處理時(shí)間。然而，該方法必須謹(jǐn)慎應(yīng)用，因?yàn)闇p少批處理時(shí)間后，相應(yīng)的過(guò)飽和度變化會(huì)增大，這可能觸發(fā)其他過(guò)程(如成核、團(tuán)聚等)。Nagy等[62]也提出了類似地設(shè)計(jì)方法，并對(duì)其進(jìn)行了驗(yàn)證。

3 QbC模式(Quality-by-Control)

傳統(tǒng)的化學(xué)品質(zhì)量保證模式，即質(zhì)量源于檢測(cè)(Quality-by-Testing，QbT)模式，依靠一批或多批產(chǎn)品的檢測(cè)數(shù)據(jù)建立標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)過(guò)程的不靈活性使得對(duì)質(zhì)量的把控過(guò)度依賴于產(chǎn)品抽檢[63]。FDA率先認(rèn)識(shí)到QbT的弊端，如低效、高成本等，提出“產(chǎn)品的質(zhì)量無(wú)法通過(guò)檢驗(yàn)賦予，而是通過(guò)設(shè)計(jì)賦予的”。Toyota于20世紀(jì)70年代提出的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(Quality by Design，QbD)的理念于2005年被FDA積極倡導(dǎo)和推動(dòng)[64]。QbD模式已在間歇式藥物生產(chǎn)中得到應(yīng)用，QbD和PAT的使用提高了生產(chǎn)過(guò)程的靈活性和魯棒性，為藥物連續(xù)化生產(chǎn)過(guò)程中CSD調(diào)控的科學(xué)性和監(jiān)管提供了保障[65]。

設(shè)計(jì)復(fù)雜的結(jié)晶工藝時(shí)，QbD的應(yīng)用需要進(jìn)行多次實(shí)驗(yàn)。為了提高效率，一種依賴于反饋控制策略的QbC模式被提出，以主動(dòng)進(jìn)行過(guò)程控制為焦點(diǎn)，通過(guò)控制工藝條件來(lái)控制產(chǎn)品特性，如CSD、晶型等[66]。QbC基于QbD對(duì)產(chǎn)品和過(guò)程的理解，以“通過(guò)控制進(jìn)行設(shè)計(jì)”為原則，將QbD模式提升到更高的層次，對(duì)應(yīng)于智能制造的工業(yè)4.0階段，圖7顯示了QbC模式在藥物質(zhì)量保證體系演化進(jìn)程中的地位[67]?？刂葡到y(tǒng)的設(shè)計(jì)和操作是QbC的核心，該系統(tǒng)根據(jù)分層式自動(dòng)化控制原理設(shè)計(jì)而成，通過(guò)對(duì)產(chǎn)品和過(guò)程的高度量化以及預(yù)測(cè)性的理解而實(shí)現(xiàn)過(guò)程控制[67]?？偠灾?，QbC可以在連續(xù)化藥物生產(chǎn)中實(shí)現(xiàn)有效的主動(dòng)過(guò)程控制，與QbD相比，主動(dòng)過(guò)程控制能夠自動(dòng)預(yù)測(cè)并定量由過(guò)程擾動(dòng)以及不確定性引起的波動(dòng)，且及時(shí)進(jìn)行響應(yīng)。

圖7 藥物質(zhì)量保證體系演化進(jìn)程[67]Fig.7 THE evolution of drug quality assurance system[67]

對(duì)于結(jié)晶過(guò)程，無(wú)模型控制策略下的QbC模式是基于不同的閉環(huán)反饋控制技術(shù)，如SSC和DNC等，能夠得到結(jié)晶過(guò)程中的溫度曲線或溶劑/反溶劑添加速率變化曲線[66]。Simone等[53]將QbC應(yīng)用于維生素B12的結(jié)晶過(guò)程。Ostergaard等[59]基于QbC模式，提出了SSC-DNC相結(jié)合的控制策略，將其應(yīng)用于吲哚美辛的結(jié)晶過(guò)程并進(jìn)行了放大，在不同規(guī)模下得到相似的CSD，成功驗(yàn)證了QbC模式用于直接設(shè)計(jì)和擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模時(shí)的有效性。模型控制策略下的QbC模式主要是建立結(jié)晶過(guò)程模型，并通過(guò)濃度和FBRM測(cè)得的弦長(zhǎng)分布來(lái)估計(jì)成核和生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)，基于非線性模型預(yù)測(cè)控制方法等，調(diào)整動(dòng)力學(xué)參數(shù)來(lái)不斷改進(jìn)模型，以實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的過(guò)程控制，從而得到期望的晶型、更均一的CSD等[68]。

QbC模式在藥物全連續(xù)化生產(chǎn)中還面臨著一些挑戰(zhàn)：首先，基于控制工程理論的連續(xù)化制藥過(guò)程的系統(tǒng)框架尚未在行業(yè)中得到普遍理解和廣泛應(yīng)用[69]。盡管經(jīng)典的過(guò)程控制工程理論已經(jīng)廣泛應(yīng)用于連續(xù)化生產(chǎn)的石油和大化工領(lǐng)域，但這些經(jīng)驗(yàn)并不能直接應(yīng)用于涉及固體操作單元較多的制藥行業(yè)，需要控制系統(tǒng)更快的響應(yīng)[70]。其次，在藥物全連續(xù)化生產(chǎn)中，高效、可靠的測(cè)量藥品關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的傳感器網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)和維護(hù)沒(méi)有得到系統(tǒng)研究[71]。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著PAT以及連續(xù)制造(Continuous Manufacture)的發(fā)展，結(jié)晶作為一種“半科學(xué)半藝術(shù)”的單元操作將會(huì)變得更加可控。本論文主要綜述了過(guò)程強(qiáng)化和過(guò)程控制策略在結(jié)晶過(guò)程CSD控制方面的應(yīng)用，聚焦于傳遞過(guò)程強(qiáng)化結(jié)晶器以及3種結(jié)晶過(guò)程CSD控制策略，并對(duì)在藥物連續(xù)制造中具有很大應(yīng)用前景的QbC模式做了介紹。目前，工業(yè)結(jié)晶過(guò)程CSD控制還面臨著一系列挑戰(zhàn)，在模型控制方面，需要開發(fā)多維的粒數(shù)衡算方程，并對(duì)晶體的聚結(jié)、破碎以及存在雜質(zhì)等接近實(shí)際生產(chǎn)狀況的現(xiàn)象建立模型，以提高模型精度；無(wú)模型控制方面，發(fā)展更為精確的可識(shí)別晶體聚結(jié)和重疊的實(shí)時(shí)粒度監(jiān)測(cè)工具，為CSD的控制提供可靠的技術(shù)支持。其次，CSD控制策略在工業(yè)放大環(huán)節(jié)也存在挑戰(zhàn)，實(shí)驗(yàn)室規(guī)模和工業(yè)規(guī)模的結(jié)晶器在傳熱、傳質(zhì)、流體力學(xué)等方面有很大的差距，工程放大會(huì)對(duì)晶體的成核、生長(zhǎng)、聚結(jié)、破碎產(chǎn)生影響，這就需要將結(jié)晶動(dòng)力學(xué)和流體力學(xué)以及傳遞過(guò)程相關(guān)理論耦合起來(lái)，設(shè)計(jì)出更優(yōu)的控制策略。連續(xù)結(jié)晶在可控性和產(chǎn)品穩(wěn)定性等方面有很大優(yōu)勢(shì)，藥物的全連續(xù)化生產(chǎn)將是大勢(shì)所趨，在預(yù)先設(shè)定的設(shè)計(jì)空間內(nèi)進(jìn)行嚴(yán)格過(guò)程操作的QbD理念和以主動(dòng)控制為焦點(diǎn)的QbC模式將會(huì)得到廣泛應(yīng)用，這些將為制藥行業(yè)走向智能制造而創(chuàng)造有利條件。