胡開進(jìn)，馬振，王一名，鄧天閣

軍事口腔醫(yī)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，陜西省口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院頜面外科，陜西 西安（710032）

顳下頜關(guān)節(jié)（temporomandibular joint，TMJ）是髁突、關(guān)節(jié)盤以及顳骨關(guān)節(jié)窩等結(jié)構(gòu)組成的滑膜關(guān)節(jié)，TMJ活動(dòng)頻繁且承受咬合力，使其易患關(guān)節(jié)疾?。?］。顳下頜關(guān)節(jié)強(qiáng)直（temporomandibular joint ankylosis，TMJA）是一種嚴(yán)重的關(guān)節(jié)疾病，會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)纖維性粘連或骨性粘連，影響下頜運(yùn)動(dòng)并且會(huì)造成面部畸形［2］。兒童發(fā)生髁突粉碎性骨折常引起TMJ廣泛的骨粘連，若兒童發(fā)生髁突矢狀骨折可引起髁突外側(cè)與關(guān)節(jié)窩外側(cè)發(fā)生部分骨粘連，內(nèi)側(cè)形成假關(guān)節(jié)，嚴(yán)重者還會(huì)引起錯(cuò)畸形［3］、面前突［4］、小頜畸形等并發(fā)癥［5］，甚至?xí)?dǎo)致上呼吸道狹窄，最終引起阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome，OSAHS）［6］。創(chuàng)傷［7］、感染［8］、系統(tǒng)性疾病［9］以及其他原因［10］均可以導(dǎo)致TMJA，其中創(chuàng)傷因素約占90%［11］。創(chuàng)傷性TMJA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療困難并且有一定復(fù)發(fā)率［12-15］，然而其發(fā)生機(jī)制未被真正揭示，動(dòng)物模型研究各異［16-18］。本文就創(chuàng)傷性TMJA的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 創(chuàng)傷性TMJA發(fā)生的相關(guān)因素

1.1 髁突的損傷

由于解剖結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)的特殊性，髁突在下頜骨受到外傷時(shí)容易發(fā)生骨折并伴隨關(guān)節(jié)盤、關(guān)節(jié)窩的損傷［5，19］。目前下頜髁突骨折的分類方法較多［20］，具有代表性的是根據(jù)髁突骨折線的部位分為：囊內(nèi)骨折、髁突基底部骨折和髁突頸部骨折，囊內(nèi)骨折又分為A型、B型和M型，分別代表骨折線通過髁突內(nèi)極、骨折線從髁突關(guān)節(jié)面外1/3呈矢狀向延伸至髁突內(nèi)側(cè)和髁突粉碎性骨折。

創(chuàng)傷性TMJA好發(fā)于兒童。筆者比較兒童與成人TMJ形態(tài)發(fā)現(xiàn)，相比成人，兒童的關(guān)節(jié)窩淺，髁突活動(dòng)度更大，并且兒童髁突縱軸傾斜角小，髁突頸最小橫斷面積/髁突最大橫斷面積比值大［3］。因此當(dāng)TMJ受到下頜傳遞的外力時(shí)，成人易發(fā)生髁突頸部骨折，兒童則易發(fā)生髁突矢狀骨折。He等［21］發(fā)現(xiàn)，40例TMJA中有25例是髁突矢狀骨折引起的。筆者［22］在綿羊動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中造成髁突矢狀骨折，術(shù)后12周后發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物開口度較骨折前明顯減小，CT檢查顯示髁突畸形嚴(yán)重，關(guān)節(jié)間隙模糊，大體解剖發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)盤與髁突粘連，關(guān)節(jié)盤部分破損，關(guān)節(jié)窩有不同程度的蟲蝕狀骨吸收，有發(fā)展成TMJA的趨勢(shì)。Wang等［16］研究表明，在綿羊髁突囊內(nèi)骨折模型中，完整的髁突頭部纖維層可以阻止TMJA發(fā)生。Ouyang等［23］在小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)髁突軟骨的破壞可以導(dǎo)致髁突病理性改變，而單純的髁突頸部骨折無髁突軟骨損傷不能促進(jìn)髁突頭部增生。這些研究說明，創(chuàng)傷性TMJA的發(fā)生與髁突的損傷關(guān)系密切［24］。

1.2 關(guān)節(jié)盤和關(guān)節(jié)窩的損傷

在臨床病例中，不是所有髁突骨折均能夠發(fā)展成TMJA［25］。Pihut等［26］發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)盤移位會(huì)引起顳下頜關(guān)節(jié)紊亂癥，導(dǎo)致疼痛等癥狀。Yan等［27］通過臨床病例闡述了在髁突粉碎性骨折的治療過程中，恢復(fù)關(guān)節(jié)盤位置可以有效避免髁突骨折患者繼發(fā)TMJA。Wang等［28］發(fā)現(xiàn)切除綿羊關(guān)節(jié)盤合并關(guān)節(jié)纖維層損傷可導(dǎo)致創(chuàng)傷性TMJA。He等［29］通過影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)強(qiáng)直均伴有關(guān)節(jié)盤的移位，關(guān)節(jié)盤的存在可以阻止TMJA發(fā)生。He等［30］在臨床病例中發(fā)現(xiàn)急性創(chuàng)傷可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)盤的損傷移位，髁突失去關(guān)節(jié)盤的保護(hù)會(huì)發(fā)生骨吸收，在保守治療后有部分患者會(huì)發(fā)生TMJA。Yan等［7］在綿羊動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中模擬髁突矢狀骨折并切除大部分關(guān)節(jié)盤，僅關(guān)節(jié)窩嚴(yán)重?fù)p傷的綿羊發(fā)生了TMJ骨性強(qiáng)直。因此，關(guān)節(jié)盤和關(guān)節(jié)窩的損傷是發(fā)生創(chuàng)傷性TMJA的重要因素。

1.3 翼外肌的作用

筆者前期研究發(fā)現(xiàn)，在綿羊髁突骨折的動(dòng)物模型中，保留了翼外肌功能側(cè)的髁突形態(tài)改變更嚴(yán)重［31］。最近，筆者對(duì)綿羊髁突、關(guān)節(jié)盤以及關(guān)節(jié)窩進(jìn)行復(fù)合損傷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅有保留翼外肌功能側(cè)的TMJ發(fā)生骨性強(qiáng)直，阻斷翼外肌功能側(cè)未發(fā)生骨性強(qiáng)直［2］。筆者在成年綿羊髁突矢狀骨折的模型中分別采用保守治療和切開復(fù)位內(nèi)固定的手術(shù)治療，12周后從影像學(xué)和大體解剖評(píng)價(jià)兩種方法的療效，經(jīng)過手術(shù)復(fù)位的髁突愈合良好，關(guān)節(jié)盤完好并附著于髁突上，而保守治療組髁突畸變，關(guān)節(jié)盤和關(guān)節(jié)窩有不同程度的破壞。成年患者若采用保守方法治療髁突矢狀骨折，在下頜生理運(yùn)動(dòng)過程中髁突內(nèi)側(cè)殘端反復(fù)受翼外肌的牽拉力，會(huì)進(jìn)一步破壞髁突形態(tài)，并損傷關(guān)節(jié)盤和關(guān)節(jié)窩［32］。因此，翼外肌的作用也是發(fā)生創(chuàng)傷性TMJA的重要因素。

1.4 下頜運(yùn)動(dòng)受限

Nanthini等［33］發(fā)現(xiàn)限制患者開口會(huì)影響TMJ的形態(tài)與功能。Miyamoto等［34］在綿羊動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，摘除關(guān)節(jié)盤、破壞髁突以及關(guān)節(jié)窩表面并限制下頜運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)在TMJ創(chuàng)傷早期制動(dòng)下頜可以促進(jìn)關(guān)節(jié)強(qiáng)直，強(qiáng)直一旦開始形成，無論是否制動(dòng)下頜強(qiáng)直均會(huì)發(fā)展。筆者收集30例4～8歲兒童髁突骨折的患者病例，用磨牙區(qū)咬合夾板使患兒保持微張口3～6個(gè)月，不僅沒有1例發(fā)生關(guān)節(jié)強(qiáng)直，而且患兒的TMJ形態(tài)和口頜功能均恢復(fù)良好［19］，因此，在髁突骨折初期用墊或咬合夾板限制患兒下頜開口初期和閉口末期運(yùn)動(dòng)，可以最大限度阻斷翼外肌對(duì)髁突的類牽張作用，進(jìn)而阻止TMJA的發(fā)生。

2 創(chuàng)傷性TMJA的發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展

2.1 “囊內(nèi)血腫機(jī)化”假說

兒童生長(zhǎng)發(fā)育迅速，TMJ血運(yùn)豐富，下頜骨受到創(chuàng)傷時(shí)發(fā)生髁突骨折，容易導(dǎo)致關(guān)節(jié)囊內(nèi)血腫，因此臨床TMJA常見于兒童［35］。髁突骨折導(dǎo)致的TMJA僅占3.23%，可見不是所有的髁突骨折都能發(fā)展成TMJA［36］。研究證明單純的關(guān)節(jié)腔內(nèi)血腫無法引起TMJA［16］。臨床上部分患者髁突骨折后數(shù)年甚至數(shù)十年才形成TMJA，而髁突骨折引起的血腫多在3個(gè)月內(nèi)吸收。因此，髁突骨折伴血腫機(jī)化不是導(dǎo)致創(chuàng)傷性TMJA的唯一因素。

2.2 “囊外血腫機(jī)化”假說

Ferretti等［37］發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷性TMJA的骨性粘連區(qū)多位于髁突外側(cè)和顴弓之間，提出關(guān)節(jié)囊外而非囊內(nèi)的血腫機(jī)化導(dǎo)致了關(guān)節(jié)強(qiáng)直，他們認(rèn)為髁突骨折后形成骨折間隙，血液充滿間隙并滲到TMJ關(guān)節(jié)囊外，由于髁突骨折移位使其殘端更接近顳骨關(guān)節(jié)窩，為形成關(guān)節(jié)窩骨橋提供了有利條件，當(dāng)血腫進(jìn)一步機(jī)化并骨化就會(huì)限制下頜活動(dòng)，以上因素共同導(dǎo)致創(chuàng)傷性TMJA的發(fā)病。盡管這一假說較囊內(nèi)血腫假說似乎更合理，但這一假說的發(fā)生條件是脫位型髁突骨折，并且該假說無法解釋不伴有髁突移位的骨折類型也同樣能夠發(fā)生骨化粘連，進(jìn)一步發(fā)展成創(chuàng)傷性TMJA。

2.3 “肥厚性骨不連”假說

Yan等［38］認(rèn)為，創(chuàng)傷性TMJA的發(fā)生是由于髁突骨折后的“異常骨愈合”，他們認(rèn)為TMJA的發(fā)生有三個(gè)必要條件：①關(guān)節(jié)發(fā)生骨性或者纖維性粘連使損傷后的髁突與關(guān)節(jié)窩接近甚至接觸；②關(guān)節(jié)盤缺損或移位；③開放的關(guān)節(jié)骨髓腔。創(chuàng)傷后發(fā)生骨性TMJA經(jīng)影像學(xué)可觀察到骨性強(qiáng)直區(qū)有模糊的透射帶，這個(gè)特征類似于長(zhǎng)骨的肥厚性骨不連，并且患者的最大張口度和關(guān)節(jié)區(qū)鈣化程度存在負(fù)相關(guān)。因此，Yan等［38］認(rèn)為TMJ損傷為髁突和關(guān)節(jié)窩的骨愈合創(chuàng)造了微環(huán)境，即創(chuàng)造了骨性強(qiáng)直的發(fā)生條件。其次，開口運(yùn)動(dòng)受限加速了髁突和關(guān)節(jié)窩的骨愈合。這一假說較好地解釋了TMJ在創(chuàng)傷后形成骨性強(qiáng)直的機(jī)制。

2.4 “翼外肌類牽張成骨”假說

筆者在總結(jié)了髁突矢狀骨折的動(dòng)物模型研究以及臨床治療的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷性TMJA不但與TMJ復(fù)合損傷有關(guān)，而且與翼外肌的作用關(guān)系密切。翼外肌的上頭起自蝶骨大翼的顳下面和顳下嵴，止于TMJ的關(guān)節(jié)囊前內(nèi)面和關(guān)節(jié)盤前緣，翼外肌的下頭起自翼外板的外側(cè)面，與部分上頭肌纖維一并止于髁突頸部翼肌窩。在關(guān)節(jié)盤脫位或損傷后，由于翼外肌在骨折愈合過程中的類牽張作用，新生骨球在骨折碎片和髁狀突外側(cè)殘端之間過度生長(zhǎng)，進(jìn)一步破壞關(guān)節(jié)盤和上下關(guān)節(jié)面軟骨，使髁突與關(guān)節(jié)窩直接接觸。據(jù)此，筆者首次提出“創(chuàng)傷性TMJA的翼外肌類牽張成骨假說”［39］。筆者的研究發(fā)現(xiàn)，在綿羊髁突骨折的動(dòng)物模型中，翼外肌的存在可以影響髁突矢狀骨折后的骨改建，即保留了翼外肌功能側(cè)的骨折髁突形態(tài)改變更嚴(yán)重［31］。隨后筆者在組織學(xué)［40］及影像學(xué)［2］研究中，證實(shí)了翼外肌可以促進(jìn)骨折的髁突形成更多的新骨，有可能導(dǎo)致創(chuàng)傷性TMJA的發(fā)病。筆者［2］對(duì)綿羊髁突、關(guān)節(jié)盤以及關(guān)節(jié)窩進(jìn)行復(fù)合損傷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅有保留翼外肌功能側(cè)的TMJ發(fā)生骨性強(qiáng)直，阻斷翼外肌功能側(cè)未發(fā)生骨性強(qiáng)直。大體解剖可見，阻斷翼外肌功能側(cè)髁突形態(tài)較正常髁突有改建但不明顯；而保留翼外肌功能側(cè)TMJ發(fā)生明顯骨性強(qiáng)直，關(guān)節(jié)間隙變窄或者消失，髁突體積變大，下頜支與顱底間距縮短。Micro-CT可見髁突骨折區(qū)有大量成骨且新生骨小梁的方向與翼外肌收縮方向一致［41］，說明翼外肌具有類牽張成骨的作用。筆者得出結(jié)論，在升頜肌群作用下，髁突殘端與關(guān)節(jié)窩可隨著關(guān)節(jié)盤內(nèi)移位而接近甚至直接接觸，隨后在下頜生理性運(yùn)動(dòng)過程中進(jìn)一步損傷，同時(shí)髁突內(nèi)側(cè)受翼外肌的類牽張成骨作用，髁突內(nèi)外側(cè)之間出現(xiàn)異常的骨愈合，最終與關(guān)節(jié)窩外側(cè)、顴弓發(fā)生粘連并形成骨性強(qiáng)直。筆者的研究解釋了翼外肌的類牽張成骨作用是形成創(chuàng)傷性TMJA的又一重要因素。筆者最新的研究將熒光金（fluorogold，F(xiàn)G）注射到SD鼠左側(cè)翼外肌，術(shù)后7 d將SD鼠灌注、取腦、切片，經(jīng)FG與兔抗神經(jīng)元核抗原（neuron nuclear antigen，NeuN）免疫熒光雙重標(biāo)記，觀察到在注射側(cè)的三叉神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核神經(jīng)元內(nèi)可見大量的FG逆標(biāo)神經(jīng)元的胞體和樹突，這些神經(jīng)元不僅分布于支配閉口肌的三叉神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核的背外側(cè)部，也分布于支配開口肌的三叉神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核的腹內(nèi)側(cè)部［42］。上述筆者以研究證明翼外肌在開閉口運(yùn)動(dòng)中頻繁發(fā)揮作用，因此，在創(chuàng)傷性TMJA的發(fā)病過程中翼外肌頻繁發(fā)揮類牽張成骨作用。綜上所述，創(chuàng)傷性TMJA發(fā)病的重要因素包括髁突的損傷、關(guān)節(jié)盤的損傷或移位、關(guān)節(jié)窩的損傷以及翼外肌的類牽張成骨作用等（圖1）。

Figure 1 Pathogenesis of temporomandibular joint ankylosis圖1 顳下頜關(guān)節(jié)強(qiáng)直形成機(jī)制

2.5 創(chuàng)傷性TMJA的細(xì)胞學(xué)研究

2.5.1 間充質(zhì)干細(xì)胞 創(chuàng)傷性TMJA的病理基礎(chǔ)是關(guān)節(jié)內(nèi)纖維性或骨性組織代替關(guān)節(jié)正常結(jié)構(gòu)。Yan等［38，43］發(fā)現(xiàn)TMJA和過度骨愈合相似，而間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）在骨形成和骨愈合中起到至關(guān)重要的作用［44］。骨髓來源的MSCs是一種多能細(xì)胞，可分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肌細(xì)胞等，共同參與骨折的修復(fù)與重建［2，45］。He等［46］提出在骨折愈合期間，MSCs通過細(xì)胞因子和趨化因子富集到骨折部位促進(jìn)關(guān)節(jié)區(qū)形成骨性強(qiáng)直，例如骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs），轉(zhuǎn) 化 生 長(zhǎng) 因 子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），基質(zhì)細(xì)胞衍生 因 子1（stromal cell-derived factor 1，SDF1）等。Kitaori等［47］和Shinohara等［48］發(fā)現(xiàn)抑制SDF1會(huì)降低MSCs的遷移能力并延緩骨折愈合，相反，SDF1的過表達(dá)可以增強(qiáng)MSCs的遷移和歸巢能力，并加速骨折愈合。在創(chuàng)傷性TMJA中，髁突骨折常伴有顳骨關(guān)節(jié)窩的損傷，以及關(guān)節(jié)盤移位，導(dǎo)致受傷的髁突與關(guān)節(jié)窩之間失去屏障，在下頜的運(yùn)動(dòng)過程中，損傷的髁突與關(guān)節(jié)窩不斷接觸從而引發(fā)異常骨愈合［40，49］。在此過程中，MSCs從髁突斷端、骨髓、骨膜以及血管中游離出來進(jìn)入關(guān)節(jié)間隙，然后分化為骨祖細(xì)胞和成骨細(xì)胞，最終形成強(qiáng)直骨塊［50］。Yan等［43］指出，創(chuàng)傷性TMJA形成過程的病理機(jī)制與肥厚性骨不連骨痂形成的病理機(jī)制相似。Porto等［51］發(fā)現(xiàn)，在TMJA的鼠動(dòng)物模型中，與應(yīng)用植骨相比，應(yīng)用MSCs在TMJ的受損區(qū)域誘導(dǎo)了更多的骨形成，引起了嚴(yán)重的骨性強(qiáng)直。以上研究表明，MSCs在髁突等骨折愈合過程中起重要作用。

2.5.2 破骨細(xì)胞與巨噬細(xì)胞 破骨細(xì)胞是骨折愈合過程中骨吸收和骨重建的關(guān)鍵細(xì)胞［52］，在臨床治療中，抑制破骨細(xì)胞功能可以有效治療骨質(zhì)疏松［53］、促進(jìn)骨再生［54］等。組織蛋白酶K（cathepsin K，CTSK）是骨代謝的關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)，通過對(duì)破骨細(xì)胞數(shù)目和功能的影響發(fā)揮重要的骨吸收調(diào)控功能。在小鼠牙周炎模型中，抑制CTSK可以有效促進(jìn)牙槽骨再生、減緩骨吸收［55］。研究表明，在TMJA形成的階段破骨細(xì)胞的數(shù)量減少、分化能力減弱，提示破骨細(xì)胞缺乏可能參與了TMJA的骨量形成［46］。然而，破骨細(xì)胞缺失如何導(dǎo)致TMJA骨量形成的詳細(xì)機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究［54］。

巨噬細(xì)胞是破骨細(xì)胞的前體細(xì)胞，存在于人類和動(dòng)物骨折愈合的炎癥階段，它們?cè)趩?dòng)骨折修復(fù)過程中起著關(guān)鍵作用［56］。巨噬細(xì)胞清除病原微生物、細(xì)胞碎片和壞死組織，并誘導(dǎo)損傷后炎癥因子的高表達(dá)，如白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等［57］。研究表明，從受傷時(shí)起減少巨噬細(xì)胞或減少巨噬細(xì)胞相關(guān)的炎癥因子可能會(huì)影響骨折的愈合［58］。在TMJA的研究中，Zhao等［59］發(fā)現(xiàn)在新西蘭兔TMJA動(dòng)物模型早期，巨噬細(xì)胞的數(shù)量較多，有趣的是，一旦在TMJA動(dòng)物模型手術(shù)時(shí)抑制巨噬細(xì)胞數(shù)量，可以減輕骨性強(qiáng)直的程度，并且軟骨相關(guān)基因的表達(dá)也減少。上述研究表明巨噬細(xì)胞在啟動(dòng)骨折愈合和TMJA過程中具有重要作用，并且與骨形成密切相關(guān)。巨噬細(xì)胞主要分為M1型和M2型，目前尚未見巨噬細(xì)胞極化異常在TMJA發(fā)病中的研究。

2.6 創(chuàng)傷性TMJA的分子生物學(xué)研究

分子生物學(xué)研究提示創(chuàng)傷性TMJA間隙組織存在著持續(xù)過度的成骨能力。筆者課題組前期提出創(chuàng)傷性TMJ骨性強(qiáng)直是髁突骨折后的異常成骨，導(dǎo)致髁突體積變大、形狀不規(guī)則，在下頜的運(yùn)動(dòng)過程中進(jìn)一步損傷關(guān)節(jié)盤、關(guān)節(jié)窩，進(jìn)而發(fā)生關(guān)節(jié)強(qiáng)直。血管生成與成骨密切相關(guān)［49，60］。在創(chuàng)傷性TMJA進(jìn)展中，血管生成可能參與了髁突骨折后的骨形成。血管生成可以促進(jìn)骨折愈合，而血管生成不足則會(huì)導(dǎo)致萎縮性骨不連［46，61］。在創(chuàng)傷性TMJA的研究中，成骨和血管生成細(xì)胞因子，如骨形成蛋白4（bone morphogenetic protein 4，BMP-4）、骨形成蛋白7（bone morphogenetic protein 7，BMP-7）和血管生成素2（angiopoietin-2，Ang-2）的表達(dá)下調(diào)［62］。Yan等［63］和Zhang等［64］分析了TMJA動(dòng)物標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)Wnt5a、β-catenin、淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子、RUNX2（runt-related transcription factor 2）等表達(dá)降低。Pilmane等［65］發(fā)現(xiàn)TMJA樣本中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）和MSX2的表達(dá)增高導(dǎo)致了持續(xù)性骨形成。Liang等［49］和Zhang等［64］等發(fā)現(xiàn)，在綿羊TMJA的動(dòng)物模型中，血管生成相關(guān)基因在骨性強(qiáng)直組中的表達(dá)高于纖維性強(qiáng)直組，例如缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管生成素1（angiopoietin 1，ANG-1）、富含半胱氨酸的血管生成誘 導(dǎo) 劑61（cysteine-rich angiogenic inducer 61，CYR61）和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）等。這些結(jié)果提示創(chuàng)傷性TMJA骨痂形成中血管生成相關(guān)因子可能起重要作用。

筆者研究團(tuán)隊(duì)采用高通量測(cè)序分析了綿羊動(dòng)物模型中離斷翼外肌功能側(cè)強(qiáng)直骨塊與正常髁突，發(fā)現(xiàn)成骨相關(guān)基因如II型膠原纖維α1基因（collagen type IIα1 chain，COL2A1）、白細(xì)胞介素1α（interleukin-1α，IL-1α）、白細(xì)胞衍生趨化因子1（leukocyte cell derived chemotaxin 1，LECT1）和CD180等基因上調(diào)，比較保留翼外肌功能側(cè)與離斷翼外肌功能測(cè)，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素（adiponectin，ADPN）、肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MYLK）、肌鈣蛋白C1（troponin C1，TNNC1）和卡萊奎林1（calequestrin 1，Casq1）等上調(diào)，LECT1和IL-1α以及CD180等下調(diào)，證實(shí)BMP7、LECT1等在翼外肌的類牽張成骨中起重要作用，與創(chuàng)傷性TMJA的發(fā)展密切相關(guān)［64］。

3 總結(jié)與展望

創(chuàng)傷性TMJA一旦發(fā)生會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，其治療在于切除強(qiáng)直骨球、恢復(fù)TMJ的解剖與功能［66］，但術(shù)后仍存在TMJA的復(fù)發(fā)問題。探索TMJA的發(fā)病機(jī)制以預(yù)防TMJA發(fā)生是解決此類疾病的根本途徑。目前國內(nèi)外關(guān)于創(chuàng)傷性TMJA的動(dòng)物研究較多，但是不同的動(dòng)物研究采用的建模方法各異，多數(shù)研究中僅在TMJ形成纖維性強(qiáng)直。骨性強(qiáng)直的動(dòng)物研究多采用髁突、關(guān)節(jié)盤和關(guān)節(jié)窩的開放性復(fù)合損傷，但動(dòng)物模型的開放性損傷與臨床患者TMJ閉合性損傷不完全相同，動(dòng)物模型也存在一定局限性。

綜上所述，關(guān)于創(chuàng)傷性TMJA的研究重點(diǎn)仍是建立標(biāo)準(zhǔn)化、可重復(fù)性高、能夠更好地模擬臨床患者TMJ創(chuàng)傷微環(huán)境的動(dòng)物模型。前期研究雖然已初步揭示了創(chuàng)傷性TMJA的發(fā)病機(jī)制，但這方面的探索尚處于初期，未來將更深入地從細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)以及基因水平等方面探索創(chuàng)傷性TMJA的微觀機(jī)制。

【Author contributions】 Hu KJ，Deng TGwrote and revised the article；Ma Z，Wang YM collected the references.All authors read and approved the final manuscript as submitted.