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術(shù)前經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療對(duì)孤立性大肝癌病人術(shù)后生存的影響

2021-08-24 07:53萬文武張瑜丁兵張勇劉宇降禮軍蔣輝
腹部外科 2021年4期
關(guān)鍵詞:微血管中位栓塞

萬文武,張瑜,丁兵,張勇,劉宇,降禮軍,蔣輝,

1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,四川 瀘州 646000;2.內(nèi)江市第二人民醫(yī)院肝膽外科,四川 內(nèi)江 641000;3.內(nèi)江市第二人民醫(yī)院腫瘤中心,四川 內(nèi)江 641000

原發(fā)性肝癌(簡(jiǎn)稱肝癌)在我國(guó)高發(fā),是第4位常見惡性腫瘤和第2位腫瘤致死病因[1]。目前,手術(shù)切除仍然是最適合病人的治療選擇[2]。然而,肝癌病人行肝切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為50%~70%[3],尤其是腫瘤較大(直徑>5 cm)、有微血管侵犯的病人復(fù)發(fā)率更高,降低術(shù)后復(fù)發(fā)率是提高肝癌整體療效的關(guān)鍵[4]。臨床上,孤立性大肝癌(solitary large hepatocellular carcinoma,SLHCC)較為常見,是肝癌的一種特殊亞型,其特點(diǎn)是腫瘤單發(fā),直徑大于5 cm,有包膜或假包膜形成,呈膨脹性生長(zhǎng)[5]。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)已經(jīng)廣泛用于中晚期肝癌的姑息治療。近年來,有許多報(bào)道對(duì)術(shù)前TACE是否有益于肝癌病人的長(zhǎng)期生存進(jìn)行了探討,但其有效性存在較大爭(zhēng)議,隨后的一些Meta分析結(jié)論并不支持術(shù)前TACE在肝癌病人的生存獲益[6-7]。然而,術(shù)前 TACE對(duì)于SLHCC病人的術(shù)后生存影響尚未有報(bào)道?;诖?,本研究對(duì)92例SLHCC病人的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,探討術(shù)前行TACE在SLHCC治療中的有效性和安全性,報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2014年2月至2017年3月本院收治的肝癌病人,入院時(shí)詳細(xì)告知病人及家屬術(shù)前TACE治療的優(yōu)缺點(diǎn),治療方式由病人及家屬自愿選擇。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)首次診斷為原發(fā)性肝癌且未接受過任何治療;(2)肝功能分級(jí)Child-Pugh A 級(jí)和B級(jí);(3)術(shù)前影像學(xué)提示腫瘤單發(fā),最大直徑>5 cm;(4)經(jīng)多學(xué)科會(huì)診被評(píng)價(jià)為可切除肝癌,即完整切除腫瘤的同時(shí)保留有足夠功能肝組織;(5)吲哚菁綠15 min滯留率(ICG-R15)<20%。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在肝功能不全的證據(jù),如腹水、上消化道出血和肝性腦病等;(2)術(shù)前影像學(xué)提示門靜脈主干癌栓、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、鄰近器官侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等;(3)美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)評(píng)分>3分;(4)病人曾接受過其他治療。共92例病人納入本研究,根據(jù)術(shù)前是否行TACE將病人分成手術(shù)組(50例)和TACE-手術(shù)組(42例)。兩組病人在年齡、性別、術(shù)前肝功能情況及腫瘤大小等基本資料方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05,表1)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào):20201001),病人均簽署知情同意書。

表1 92例孤立性大肝癌病人臨床基本資料

二、方法

1.TACE-手術(shù)組 采用Seldinger方法經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺,將導(dǎo)管插入腫瘤供血?jiǎng)用},數(shù)字減影血管造影(DSA)造影后經(jīng)導(dǎo)管注入化療藥物和栓塞劑的混懸液?;熕幬镞x用鹽酸多柔比星40 mg+洛鉑 40 mg+碘化油10~30 mL (按腫瘤直徑1~2 mL/cm3計(jì)算)。術(shù)后均給予保肝、抗腫瘤等支持治療,并于TACE后4~6周復(fù)查肝臟CT、胸部CT、血常規(guī)、肝功能等。根據(jù)腫瘤及全身情況重新進(jìn)行術(shù)前評(píng)估,并參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版[8](Response Evaluation Criteria in Solid Tumors1.1,RECIST 1.1),對(duì)評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)、部分緩解(partial response, PR)、完全緩解(complete response, CR)同時(shí)可切除的病人實(shí)行二期手術(shù)切除。42例病人均只進(jìn)行了1次術(shù)前TACE治療。

2.手術(shù)組 采用右肋緣下L型切口進(jìn)腹,探查腹腔內(nèi)有無局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、肝硬化程度等情況。游離肝臟,采用 Pringle 法阻斷入肝血流。術(shù)中B超明確腫瘤位置,標(biāo)注切肝線。使用雙極電凝及超聲刀斷肝,顯露大部分脈管結(jié)構(gòu),絲線結(jié)扎中、小血管,大血管及膽管予以結(jié)扎后縫閉,肝斷面縫扎止血并覆蓋止血紗。放置硅膠引流管于肝斷面及Winslow孔。術(shù)后行常規(guī)抗感染、止血、保肝等對(duì)癥處理。

三、術(shù)后隨訪

電話及門診隨訪至2020年10月,中位隨訪時(shí)間為26.3個(gè)月。術(shù)后2年內(nèi)每3~6個(gè)月復(fù)查血清甲胎蛋白(AFP)、病毒載量(HBV-DNA和HCV-DNA)及腹部CT,以后每6~12個(gè)月復(fù)查一次。術(shù)后復(fù)發(fā)病人采用再次手術(shù)、TACE、局部消融、免疫及靶向治療等治療方式。

四、研究終點(diǎn)

研究終點(diǎn)包括術(shù)后30 d死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率,以及總生存期(OS)和無復(fù)發(fā)生存期(RFS)。腫瘤復(fù)發(fā)被定義為肝內(nèi)或肝外腫瘤結(jié)節(jié)的新出現(xiàn),伴有或不伴有血清AFP水平升高。微血管侵犯定義為在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的脈管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞巢團(tuán)。根據(jù)Clavien-Dindo分類對(duì)手術(shù)后30 d內(nèi)的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行分級(jí),主要并發(fā)癥定義為Clavien-Dindo Ⅲ級(jí)。肝功能不全定義為術(shù)后總膽紅素>100 mmol/L,伴有凝血時(shí)間延長(zhǎng)>6 s或發(fā)生肝性腦病。OS被定義為從手術(shù)到任何原因死亡的時(shí)間,而RFS被定義為從手術(shù)日到首次為復(fù)發(fā)病人診斷出肝細(xì)胞癌(HCC)復(fù)發(fā)的時(shí)間,或從手術(shù)日到最后一次無復(fù)發(fā)隨訪的時(shí)間。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

TACE-手術(shù)組重新術(shù)前評(píng)估時(shí),18例病人被評(píng)價(jià)為SD,23例病人被評(píng)價(jià)為PR,1例病人被評(píng)價(jià)為CR。最終,92例病人均完成外科手術(shù)治療。術(shù)后30 d內(nèi)兩組分別有1例病人因出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的肝衰竭經(jīng)搶救無效死亡。TACE-手術(shù)組術(shù)后病檢的微血管侵犯率較手術(shù)組低(P=0.045),兩組在切除方式、腹腔粘連、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血、腫瘤分化程度、術(shù)后住院時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05,表2)。

表2 經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療(TACE)-手術(shù)組與手術(shù)組術(shù)中及術(shù)后情況比較

TACE-手術(shù)組1、3、5 年生存率和中位OS分別為85.2%、43.7%、29.6%和35.5個(gè)月,手術(shù)組分別為75.5%、31.1%、18.7%和23.5 個(gè)月(表3,圖1);TACE-手術(shù)組1、3、5 年無復(fù)發(fā)生存率和中位RFS分別為58.5%、29.1%、10.6%和13.5個(gè)月,手術(shù)組分別為41.2%、17.4%、6.5%和6.7 個(gè)月(表3,圖2)。兩組中位OS和中位RFS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療(TACE)-手術(shù)組與手術(shù)組遠(yuǎn)期隨訪情況比較

圖1 經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療(TACE)-手術(shù)組與手術(shù)組總體生存曲線

圖2 經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療(TACE)-手術(shù)組與手術(shù)組無復(fù)發(fā)生存曲線

討 論

對(duì)于不可切除的肝癌,術(shù)前TACE可使其獲得降期后再切除。但術(shù)前TACE用于可切除HCC的安全性和有效性仍然存在較大爭(zhēng)議[6-7,9]。有學(xué)者提出,術(shù)前TACE可能有益于某些特定類型的肝癌[10],對(duì)于直徑小于5 cm或早期/中期的可切除HCC病人能從術(shù)前TACE中獲益。另外一些研究則認(rèn)為術(shù)前TACE可能使直徑較大、伴門靜脈癌栓的晚期HCC病人受益[11-12]。臨床上,SLHCC十分常見,楊連粵團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)SLHCC可安全切除且能獲得較好的長(zhǎng)期生存結(jié)果[13]。手術(shù)切除仍然是孤立性大肝癌主要的治療方法之一,鑒于腫瘤較大、合并微血管侵犯的比例較高,而有微血管侵犯的病人復(fù)發(fā)率高,降低術(shù)后復(fù)發(fā)率是提高SLHCC療效的關(guān)鍵。

TACE能在腫瘤病灶內(nèi)注入化療藥物,殺死腫瘤細(xì)胞、縮小腫瘤體積、減少腫瘤微血管侵犯,從而改善腫瘤病人長(zhǎng)期預(yù)后;TACE栓塞了腫瘤的供血?jiǎng)用},能夠促進(jìn)預(yù)保留的肝臟增生,從而降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn);另外,術(shù)前TACE能通過消滅門靜脈癌栓和肝內(nèi)微小子灶減少術(shù)后癌殘留的發(fā)生,提高病人的術(shù)后生存率。

本研究結(jié)果顯示,TACE-手術(shù)組術(shù)后病檢的微血管侵犯率較手術(shù)組低(45.2%比66.0%,P=0.045),而微血管侵犯是與病人預(yù)后和腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的。分析其原因一方面可能為術(shù)前TACE對(duì)血管轉(zhuǎn)移的微病灶有一定殺傷作用;另一方面本研究為單中心的回顧性研究,可能存在一定的選擇偏倚。以往認(rèn)為術(shù)前TACE會(huì)增加腹腔粘連以及加重肝臟炎癥,從而增加術(shù)中出血和延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間。但本研究中,術(shù)前TACE與手術(shù)間隔時(shí)間為4~6周,結(jié)果顯示兩組腹腔粘連、術(shù)中出血和手術(shù)時(shí)間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此我們認(rèn)為,TACE與手術(shù)的時(shí)間間隔不應(yīng)少于4周,這樣或許能夠避免炎癥反應(yīng)對(duì)手術(shù)進(jìn)程的不良影響。LI等[14]的研究也認(rèn)為即便在TACE術(shù)后幾周內(nèi)存在一些腹腔粘連,但整體而言不會(huì)對(duì)病人的手術(shù)過程及長(zhǎng)期預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。本研究中,TACE-手術(shù)組與手術(shù)組相比,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率稍高(40.5%比30.0%),但總體差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.293),長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示,TACE-手術(shù)組獲得了較高的中位OS(P=0.046)及中位RFS(P=0.047)。以上數(shù)據(jù)表明,術(shù)前TACE并沒有增加SLHCC病人的術(shù)后并發(fā)癥及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),而明顯增加了病人的長(zhǎng)期生存獲益。

本研究存在一些局限性。本研究為回顧性研究;樣本量較小,無法對(duì)有無微血管侵犯、有無段葉級(jí)門靜脈癌栓等樣本進(jìn)行亞組分析。同時(shí),對(duì)于術(shù)前TACE次數(shù)、TACE與手術(shù)間隔時(shí)間以及TACE-手術(shù)后是否還需要TACE仍需要進(jìn)一步的探討。未來,還需要更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證術(shù)前TACE的有效性及安全性。

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