葛昉

摘要：目前為止癲癇的發(fā)病機(jī)制尚未被研究透徹，該病屬于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，且發(fā)病原因復(fù)雜，從傳統(tǒng)的藥物治療直至到當(dāng)前的手術(shù)治療、飲食療法、基因療法等方法的改變，但是仍未尋找到特別理想的治療方案。參考以往的研究指出[1]，癲癇的發(fā)病可能與細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、離子通道有著千絲萬縷的關(guān)系?；谝陨媳尘爸?，本次研究方向?qū)⑸钊敕治霭d癇的發(fā)病機(jī)制和治療方法，旨在為臨床癲癇預(yù)防、診斷以及治療提供相應(yīng)的參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：癲癇;治療;發(fā)病機(jī)制;研究進(jìn)展

【中圖分類號】R742.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）08-340-01

所謂癲癇是指因為多種原因致使腦部神經(jīng)元發(fā)生同步化異常放電的一種臨床綜合征，亦是當(dāng)前最為嚴(yán)重、最為常見的神經(jīng)系統(tǒng)性疾病。具相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計[2]，全球共有癲癇患者5000萬，而我國就有900萬，其中600萬左右的患者為活動性癲癇，每年新增患者大約為70萬左右。癲癇病的病發(fā)，對患者的健康、情緒、生活、職業(yè)等各個方面的質(zhì)量都產(chǎn)生極大的影響，同時給社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。為此深入研究癲癇的發(fā)病機(jī)制，并不斷尋找治療方法，對控制和治療癲癇有著非常重大的意義，詳細(xì)情況綜述如下。

1癲癇的病因

臨床中將癲癇分為兩大類即：繼發(fā)性癲癇和原發(fā)性癲癇，后者的病因至今不明確，但是與遺傳有關(guān)，根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計所有癲癇患者當(dāng)中，70%的患者存在遺傳因素，同時家族性癲癇的發(fā)病風(fēng)險比健康人群高出2.6倍之多[3]，為此提示可能與家族共有基因相關(guān)。而后者的病因非常復(fù)雜，不同年齡度之間的差異明顯。其一，兒童與青少年：該類人群癲癇疾病較為常見，60%的癲癇患者均在兒童時期發(fā)病，主要與腦外傷、熱性驚厥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、代謝障礙、遺傳，其中遺傳占比最高，包括：染色體病、基因異常（線粒體病、單基因、多基因）;代謝障礙包括：維生素B6缺乏癥、甲狀旁腺功能低下、腦脂質(zhì)沉積癥、苯丙酮尿癥等;中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染包括：寄生中感染、病毒感染、細(xì)菌感染;熱性驚厥多見6個月至5歲的兒童，主要以大腦溫度增高有關(guān);腦外傷的高發(fā)人群為青年，發(fā)病概率低。其二，為成年期，主要與系統(tǒng)性疾病、全身性疾病、內(nèi)分泌功能障礙、代謝異常、腦血管畸形、腦腫瘤有關(guān)，其中腦腫瘤占比40%左右，病理分級越低，癲癇發(fā)病率可能性越高[4];而腦血管畸形臨床上常見腦動靜脈畸形，占比40%左右;代謝異常包括：酸堿平衡紊亂、水鈉代謝失常，均能夠引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞代謝變化、大腦皮層代謝改變，最終引發(fā)癲癇;內(nèi)分泌功能障礙包括：血液性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、高血壓腦病、藥物中毒、低血糖等致使腦功能受損引發(fā)癲癇。其三，為老年期，根據(jù)流行病學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)，老年癲癇患者遠(yuǎn)高于其他年齡段，且具有多樣性和復(fù)雜性，主要包括：腦腫瘤、腦外傷、神經(jīng)系統(tǒng)性退行性疾病、腦血管疾病，以上疾病的發(fā)生與患者糖尿病疾病史、腦血管疾病、腦萎縮疾病有關(guān)。而腦血管疾病和腦卒中是老年人群發(fā)生癲癇的危險因素。

2發(fā)病機(jī)制

由于癲癇的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，當(dāng)前的研究主要認(rèn)為與中樞性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生抑制或者興奮有關(guān)，以上情況的發(fā)生與遺傳、免疫、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)失衡等異常情況有關(guān)[5]。

2.1神經(jīng)遞質(zhì)與受體

癲癇發(fā)生的神經(jīng)體質(zhì)種類中包括：①氨基酸類：?；撬?、天冬氨酸、谷氨酸（Glu）、甘氨酸、γ氨基丁酸（GABA）;②單胺類：酰膽堿、5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等。其中谷氨酸和γ氨基丁酸是興奮和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與癲癇的病發(fā)關(guān)系密切。而谷氨酸受體會和代謝型受體會分別與G-蛋白通道以及離子通道發(fā)生偶聯(lián)后發(fā)揮其功效。眾多研究學(xué)者認(rèn)為[6]：癲癇的發(fā)生主要在離子型受體方面，指出谷氨酸不斷蓄積后并作用于離子型受體，使其突觸過度興奮，進(jìn)而引發(fā)癇性發(fā)作。同時指出谷氨酸在早期大量增加，而后期則胞外大量釋放，引發(fā)癲癇。早期癲癇患者的腦脊液γ氨基丁酸水平降低，為此認(rèn)為腦脊液γ氨基丁酸水平與癲癇發(fā)病頻率有關(guān)，而抗癲癇藥物的應(yīng)用可以提升腦脊液γ氨基丁酸水平，激活后即能早期肢突觸后電位，亦能抑制或興奮并阻滯癲癇的發(fā)作[7]。

2.2離子通道

調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞興奮的主要物質(zhì)離不開離子通道，主要包括：鈣離子通道、鉀離子通道、鈉離子通道，一旦發(fā)生基因突變都能改變其正常功能，引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)平衡，致使同步化異常放電，引發(fā)癇性發(fā)作。而離子通道會選擇相應(yīng)的離子通過，方能使細(xì)胞膜電位發(fā)生改變，進(jìn)而抑制或興奮神經(jīng)元，提示：一旦選擇性離子發(fā)生異常，都會引發(fā)離子交換不平衡，誘發(fā)癲癇。

2.3神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

調(diào)節(jié)細(xì)胞外中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)組建離不開星形膠質(zhì)細(xì)胞，主要：γ氨基丁酸、谷氨酸，而胞外的谷氨酸能夠?qū)ι窠?jīng)元的存放和功能產(chǎn)生影響，星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠保持谷氨酸低濃度，當(dāng)癲癇患者發(fā)病后，細(xì)胞外谷氨酸水平會顯著提升。提示：星形膠質(zhì)細(xì)胞一旦增生后都會引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞外Na+/K+濃度發(fā)生失衡，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的閾值降低，致使神經(jīng)興奮過度，最終病發(fā)癲癇，故星形膠質(zhì)細(xì)胞的異常與癲癇發(fā)生密切相關(guān)[8]。

2.4炎癥因子和免疫

人體免疫反應(yīng)具有降低癲癇病發(fā)閾值、提升神經(jīng)興奮度、突觸重建、損傷血腦屏障，最終引發(fā)癲癇[9]。而癲癇患者的免疫系統(tǒng)功能紊亂情況遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于健康人群，表現(xiàn)在淋巴細(xì)胞亞群T3和T4水平值降低、T8增加、T4/T8比值降低。因為炎癥細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的作用，一旦發(fā)生過度產(chǎn)生或者產(chǎn)生都能引發(fā)神經(jīng)元變性，引發(fā)癲癇，主要包括：白細(xì)胞介素-2、IFN（干擾素）、腫瘤壞死因子、IL-210、IL-21B、IL-6、IL-1，同時包括體液因子補(bǔ)體、IgA、IgG。

2.5分子遺傳

絕大多數(shù)疾病的發(fā)生都與遺傳基因的復(fù)雜性有關(guān)，為此癲癇也包括其中。經(jīng)過遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的相關(guān)研究已經(jīng)證實[10]：癲癇并的發(fā)生與編碼離子通道蛋白基因發(fā)生突變，引發(fā)神經(jīng)元興奮。

3治療

3.1藥物治療

抗癲癇藥物主要有傳統(tǒng)藥物和新型抗癲癇藥物，前者包括：卡馬西平、丙戌酸鈉、苯妥英鈉等，后者包括：妥泰、拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦等，兩種藥物的藥效差異不大，但傳統(tǒng)藥物的優(yōu)勢在與經(jīng)濟(jì)，缺點為不良反應(yīng)多，亦能誘導(dǎo)肝酶和抑制肝酶。而新型藥物吸收好、生物利用度高，不良反應(yīng)少，安全性高。盡管抗癲癇藥物不斷更新?lián)Q代，同時被廣泛的被應(yīng)用，但是40%左右的病情依然會發(fā)展至難治性癲癇，為此臨床應(yīng)用藥物是根據(jù)每位患者的具體情況，給予個性化用藥方案，保證療效、提升安全性。

3.2手術(shù)

30%的癲癇患者依然存在藥物治療無效，而50%的癲癇患者通過手術(shù)治療已經(jīng)達(dá)到控制癲癇癥狀的目的。手術(shù)方案有以下幾種：刺激手術(shù)、毀損手術(shù)、切斷功能性手術(shù)（放電傳播途徑）、病灶切除術(shù)等。

3.3細(xì)胞移植和基因治療

所謂基因治療指在選定的靶細(xì)胞表達(dá)原本的不表達(dá)基因，或者采用抑制異常基因表達(dá)、關(guān)閉等方法達(dá)到控制和治療疾病的目標(biāo)。經(jīng)過大量的研究已經(jīng)證實基因治療（病毒載體）和細(xì)胞移植都能夠達(dá)到抑制癇性發(fā)作或者癲癇病發(fā)。

4展望

癲癇是不僅困擾著人類的健康，亦對社會的健康發(fā)展產(chǎn)生影響，因癲癇屬于復(fù)雜性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，該病的發(fā)病機(jī)制一直是國內(nèi)外研究學(xué)者所研究的課題之一，為此明確其發(fā)病機(jī)制對防治具有非常重要的臨床指導(dǎo)意義，只有充分了解癲癇的發(fā)病機(jī)制方能尋找治療癲癇的方法，伴隨著對癲癇的深入了解，新技術(shù)、新理論的不斷出現(xiàn)，使其展現(xiàn)在大眾面前，進(jìn)而給癲癇患者帶來福音。新型藥物的不斷更新?lián)Q代，其療效被不斷被認(rèn)可，為了保障其用藥的安全性，應(yīng)需進(jìn)一步深入研究;手術(shù)方案具有創(chuàng)傷性，為此手術(shù)前應(yīng)充分掌握其手術(shù)適應(yīng)癥，最大程度低排除可能為患者帶來的風(fēng)險;基因測序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的受到研究者的關(guān)注，其前景廣闊，但仍需研究學(xué)者們共同努力，方能從中獲得根治癲癇的治療方法。

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