范建靈，余 軍

(阜陽市人民醫(yī)院，安徽 阜陽 236000)

大量流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，女性宮頸持續(xù)的高危人乳頭瘤病毒(HPV)感染是引發(fā)宮頸上皮內(nèi)瘤變進(jìn)而演變?yōu)閷m頸癌的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[1]。伴有高危HPV感染的女性患者從宮頸上皮內(nèi)瘤變進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)閷m頸癌需要15～20年，因此，如何盡早預(yù)防和治療高危HPV感染，促進(jìn)HPV轉(zhuǎn)陰，抑制甚至逆轉(zhuǎn)上皮內(nèi)瘤變，對(duì)于降低宮頸癌發(fā)生率，改善預(yù)后十分重要[2-3]。目前，西藥治療由于耐藥性、治療依從性等問題很難徹底根除HPV感染，加之停藥后復(fù)發(fā)率較高，臨床迫切需要尋找一種更為行之有效的治療手段。相關(guān)研究表明，陰虛夾濕型是本病較為常見的中醫(yī)辨證分型之一，以此立論的益氣扶正、養(yǎng)陰生津、清熱除濕的治療策略在高危型HPV感染的治療中取得了不錯(cuò)的療效[4]。本研究觀察了扶正解毒方治療高危型HPV感染伴Ⅰ級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤變的臨床療效及對(duì)機(jī)體免疫功能的影響，進(jìn)一步驗(yàn)證中藥的作用，為該病的治療提供更多可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡24～65歲，診斷參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測(cè)(TCT)和HPV-DNA檢測(cè)提示HPV16型和(或)18型(+)，且經(jīng)過陰道鏡檢查確診為Ⅰ級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤變(鏡下可見極輕度和輕度不典型增生)。②中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]中“帶下病”診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證分型屬于陰虛夾濕型，主癥為帶下量多、質(zhì)稠味臭，色黃或呈膿性、赤白相兼或帶下夾血；次癥為腹痛感或陰癢、五心煩熱、咽干口燥、大便干結(jié)、小便頻或尿赤；舌脈為苔黃膩、苔少或舌紅，脈細(xì)數(shù)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①哺乳期、妊娠期女性或準(zhǔn)備妊娠女性；②合并精神系統(tǒng)疾病、認(rèn)知功能不全者；③陰道不明原因異常流血者；④心、肝、腎功能障礙者；⑤血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、婦科惡性腫瘤者。

1.3一般資料 選擇2018年4月—2019年4月阜陽市人民醫(yī)院收治的高危型HPV感染伴Ⅰ級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤變患者94例，隨機(jī)分為2組：觀察組47例，年齡25～63(35.6±7.2)歲；病程4～31(14.47±2.60)個(gè)月。對(duì)照組47例，年齡24～65(36.3±8.1)歲；病程3～34(14.61±3.20)個(gè)月。2組年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)阜陽市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(2100368)。

1.4治療方法 對(duì)照組給予重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊(上海華新生物高技術(shù)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050075)治療，每晚睡前陰道給藥(經(jīng)期停藥)，療程為3個(gè)月。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用扶正解毒方治療，處方：黃芪20 g、乳香15 g、人參10 g、淮牛膝15 g、黃柏15 g、柴胡10 g、石斛10 g、金銀花10 g、莪術(shù)10 g、沒藥10 g。隨癥加減：夜寐欠佳明顯者加酸棗仁10 g、龍齒9 g、五味子10 g；濕熱明顯、白帶量多者加車前子9 g、紅藤10 g、敗醬草15 g；脾虛明顯者加薏米仁12 g、白術(shù)15 g、蒼術(shù)12 g。每日1劑，水煎煮300 mL，早晚各150 mL口服，療程為3個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo) ①依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中的中醫(yī)量化評(píng)分原則對(duì)2組患者治療前后的中醫(yī)癥狀實(shí)施量化評(píng)分，主癥按照無=0分，輕度=1分，中度=4分，重度=6分，次癥計(jì)分為無=0分，輕度=1分，中度=2分，重度=3分。②測(cè)定2組治療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值。③參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]相關(guān)內(nèi)容制定療效標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估2組治療3個(gè)月后的臨床療效。臨床痊愈：臨床癥狀消失，中醫(yī)癥狀積分較治療前降低≥90%，高危HPV陰性，宮頸表面完全平復(fù)，表面紅潤(rùn)光滑，TCT檢查為意義不明確的非典型鱗狀細(xì)胞(ASCUS)或陰性；有效：臨床癥狀改善，中醫(yī)癥狀積分較治療前降低30%～89%，宮頸表面未修復(fù)或較原來病變減輕，TCT 檢查為低度病變(LSIL)或

2 結(jié) 果

2.12組患者中醫(yī)癥狀積分比較 與治療前比較，2組治療后中醫(yī)癥狀積分明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組高危型HPV感染伴Ⅰ級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤變患者中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組患者細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較 與治療前比較，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值增加，CD8+降低，且觀察組治療后上述指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。對(duì)照組治療前后上述指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組高危型HPV感染伴Ⅰ級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤變患者細(xì)胞免疫功能比較

2.32組患者臨床療效比較 治療3個(gè)月后，觀察組治療總有效率為87.2%(41/47)，對(duì)照組為63.8%(30/47)，觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組高危型HPV感染伴Ⅰ級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤變患者治療3個(gè)月后臨床療效比較 例(%)

2.42組患者HR-HPV轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組治療3個(gè)月后的HPV轉(zhuǎn)陰率為83.0%(39/47)，對(duì)照組為61.7%(29/47)，觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.52組患者不良反應(yīng)比較 觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.6%(5/47)和8.5%(4/47)，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組不良反應(yīng)均輕微，患者均能耐受，不影響治療過程。見表4。

表4 2組高危型HPV感染伴Ⅰ級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤變患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

2.62組患者復(fù)發(fā)率比較 2組均隨訪12個(gè)月，觀察組復(fù)發(fā)率為12.0%(3/25)，顯著低于對(duì)照組的37.5%(6/16)(P<0.05)。

3 討 論

流行病調(diào)查資料顯示， 90%以上的女性在其一生中至少有1次HPV感染，此類感染大多屬于自限性，近乎一半的女性感染者能夠在自身免疫防御清除下將病毒排出體內(nèi)，但一般需要6～24個(gè)月，甚至更長(zhǎng)的時(shí)間[9]。當(dāng)患者自身免疫系統(tǒng)受到抑制或出現(xiàn)缺陷，抑或HPV出現(xiàn)基因突變后，HPV DNA能夠整合入正常細(xì)胞的DNA之中，導(dǎo)致相關(guān)DNA基因調(diào)控失衡，致使宮頸上皮細(xì)胞病變。反復(fù)或持續(xù)性的HPV感染，特別是高危HPV感染者，則顯著增高了宮頸上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。宮頸上皮內(nèi)瘤變屬于宮頸浸潤(rùn)癌的癌前病變，如不能得到及時(shí)的干預(yù)處理，可進(jìn)展為宮頸癌而威脅患者的生命。高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變伴HPV感染的患者即便是進(jìn)行病灶切除治療，也存在HPV復(fù)發(fā)感染的可能性[11]?，F(xiàn)階段，重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊是治療高危HPV伴宮頸病變的常用藥物，該藥物能夠阻斷HPV病毒蛋白的合成，能效調(diào)節(jié)黃體酮和雌二醇的水平，改善患者宮腔及陰道內(nèi)環(huán)境，提高宮頸細(xì)胞的修復(fù)與再生速率，但總體療效還有待提高，且停藥后容易復(fù)發(fā)[12]。

中醫(yī)學(xué)將HPV感染伴宮頸上皮內(nèi)瘤變歸屬為“帶下病”范疇。其發(fā)病病機(jī)為房事不潔、體質(zhì)虛弱、或感染邪毒等，導(dǎo)致諸邪侵襲胞宮，加之脾、肝、腎三臟功能失調(diào)，水液輸布異常，聚而成濕，下注于胞宮，引起熱毒熾盛，內(nèi)入營(yíng)血，營(yíng)陰受灼，津液耗損，久病后傷耗損陰液而成陰虛。鑒于此，本研究采用扶正解毒湯治療，方中黃芪扶正固本、益氣升陽、斂瘡生肌、托毒排膿；人參固脫生津、補(bǔ)脾益肺，大補(bǔ)元?dú)?；黃柏清熱燥濕、消腫祛腐、瀉火解毒；莪術(shù)行消腫止痛、行氣破血；金銀花涼散風(fēng)濕、清熱解毒；石斛益胃生津、滋陰清熱；乳香活血行氣止痛，消腫生??；柴胡升舉陽氣、疏散退熱；沒藥消腫生肌、活血止痛；懷牛膝補(bǔ)肝腎、逐瘀通絡(luò)，引血下行?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪含有的黃芪多糖可以抗炎、抗氧化、抗衰老，還能夠改善Th1/Th2細(xì)胞亞群平衡，從而提高機(jī)體免疫力[13]。黃柏不僅可抗病毒，還能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)[14]。 莪術(shù)具有抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗炎、增強(qiáng)免疫功能等作用[15]。金銀花抗病原微生物、抗內(nèi)毒素、抗炎作用。柴胡抗菌消炎，可增強(qiáng)機(jī)體免疫力[16]。沒藥有抑菌、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、促進(jìn)腸蠕動(dòng)作用[17]。

在正常的生理狀況下，女性宮頸具備完善的防御機(jī)制，包括體液免疫、細(xì)胞免疫以及黏膜物理屏障等。當(dāng)患者機(jī)體細(xì)胞免疫功能受損或下降后，抗病能力受到削弱，病原體則趁機(jī)侵入女性生殖道后定植于宮頸上皮，誘發(fā)宮腔感染[18]。T 淋巴細(xì)胞亞群是機(jī)體細(xì)胞免疫防御機(jī)制的重要力量。CD4+和CD8+分別屬于輔助性和抑制性T細(xì)胞，兩者常處于相互拮抗?fàn)顟B(tài)，CD4+/CD8+比值反映了機(jī)體細(xì)胞免疫功能狀態(tài)[19-20]，當(dāng)細(xì)胞免疫受損或功能抑制時(shí)，CD4+/CD8+比值則降低，容易導(dǎo)致宮腔HPV感染。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組中醫(yī)癥狀積分、CD8+、隨訪復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值及總有效率、HPV轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組；對(duì)照組免疫功能指標(biāo)無明顯變化；2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示扶正解毒方治療高危型HPV感染伴Ⅰ級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤變不僅可改善臨床癥狀，逆轉(zhuǎn)宮頸上皮內(nèi)瘤病變，提高HPV轉(zhuǎn)陰率，降低高危HPV感染復(fù)發(fā)率，且在改善細(xì)胞免疫功能方面較單純西藥更具有優(yōu)勢(shì)，安全性好，有較高應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。