王 月，周 亮，孫 濤，劉麗芳

(湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007)

肉芽腫性乳腺炎(GM)是一種發(fā)生于乳腺小葉的慢性炎性反應病變，該癥雖為良性病變，且未發(fā)現(xiàn)死亡案例，但隨著病情快速進展可形成反復破潰、流膿，甚至危及整個乳腺。該癥病因及病機尚未完全明確，且尚缺乏規(guī)范性治療方案，目前臨床多采用糖皮質激素、免疫抑制劑、手術切除治療，但各治療方案均有不足之處。有學者指出，在GM發(fā)病初期經(jīng)積極治療，有促使病灶完全消散的可能，對阻斷病情進展加重有積極意義[1]。因此，在腫塊期GM治療中，如何合理、有效、安全地治療則成為臨床醫(yī)師重點研究課題之一。中醫(yī)認為GM屬于“乳癰”范疇，發(fā)病初期多因肝氣郁結、痰瘀結聚乳絡形成腫塊，因此臨床治療應以疏肝解郁、理氣清熱、滌痰散結、化瘀通絡為治療原則[2]。當前對該病的研究主要集中在臨床癥狀及影像學改善方面，并未對該病的組織細胞學進行評價，本研究以自擬疏肝理氣、化瘀通絡湯加減聯(lián)合激素治療GM，旨在從組織細胞學角度評估中醫(yī)藥對該病的治療效果，并分析其作用機制，為更為合理的保守治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①西醫(yī)診斷符合第9版《婦產(chǎn)科學》[3]中的診斷標準，且經(jīng)巴德針刺組織病理學檢查證實，肉芽腫周圍有大量淋巴細胞、漿細胞浸潤，可見肉芽腫等慢性炎癥性細胞浸潤；②中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標準》[4]中肝郁氣滯、氣血結聚型乳癰的診斷標準，癥見突發(fā)乳房結腫塊，脹痛，質地韌硬，皮色不變或發(fā)紅，腫塊可伴有輕微痛，情志抑郁，胸悶不舒，舌淡紅，苔白或白膩，脈弦滑；③年齡23～48歲；④均為育齡經(jīng)產(chǎn)婦女；⑤發(fā)病部位均在單側，多在外上象限，均處于急性進展期結節(jié)腫塊型，腫塊直徑為2.2～9.3 cm；⑥臨床表現(xiàn)乳腺腫塊，且腫塊不伴波動，腫塊質地較硬、形態(tài)不規(guī)則，伴有疼痛或壓痛，發(fā)病突然，短期內(nèi)病灶迅速增大，可累及表皮，局部皮膚發(fā)紅灼熱；⑦病程<15 d；⑧均采用保守治療；⑨患者均簽署知情同意書。

1.2排除標準 ①伴有嚴重心肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病者；②腫塊伴有局部波動感；③乳腺癌、乳腺結核、囊腺瘤、纖維腺瘤、漿細胞性乳腺炎、乳房脂肪壞死、一般細菌性膿腫、其他肉芽腫性疾病者；④并發(fā)皮膚潰爛、皮下膿腫竇道形成、繼發(fā)細菌感染等嚴重并發(fā)癥者；⑤既往乳腺手術史者；⑥伴有急慢性感染性疾病及其他病因所引起的炎癥性疾病者；⑦近期接受激素類制劑或接受其他方案治療者；⑧精神疾病者及不配合本研究治療者；⑨因出現(xiàn)嚴重藥物不良反應或病情加重而需更換治療方案者。

1.3一般資料 選擇2016年9月—2019年8月湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院收治的86例腫塊期GM患者，隨機將患者分為2組各43例：觀察組年齡23～45(31.5±2.1)歲；病程3～14(6.7±1.2)d；腫塊直徑2.2～8.7(6.5±1.2)cm。對照組年齡26～48(33.6±2.7)歲；病程5～14(7.3±1.4)d；腫塊直徑2.5～9.3(6.9±1.3)cm。2組的年齡及病程、病情比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》及相關倫理要求。

1.4治療方法

1.4.1對照組 給予常規(guī)保守方案治療：醋酸波尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規(guī)格：5 mg/片)口服，10 mg/次，3次/d，連續(xù)用藥4周，待癥狀緩解，腫塊病灶縮小，每周減量5 mg，并維持治療4周；甲氨蝶呤片(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，規(guī)格：2.5 mg/片)口服，10 mg/次，1次/周，持續(xù)治療8周。治療期間給予補充維生素D、鈣劑、抑制胃酸劑等藥物預防激素用藥相關不良反應。

1.4.2觀察組 在對照組治療基礎上加用自擬疏肝理氣、化瘀通絡湯加減治療，組方：柴胡30 g，金銀花、連翹、桔梗、枳殼各12 g，天花粉、僵蠶、瓜蔞、浙貝母各10 g，虎杖、當歸、川芎各15 g，赤白芍、夏枯草、生甘草各8 g。隨癥加減：血瘀重者加當歸、丹參各10 g；熱毒重者加金銀花、連翹各10 g；氣虛加黃芪、黨參各12 g；陽虛加白芥子、肉桂各10 g；濕熱加黃柏、茵陳各12 g；濕濁重者加茯苓、薏苡仁各12 g。水煎服，1劑/d，分早晚2次溫服，連續(xù)治療8周。

1.5觀察指標

1.5.1臨床療效 參考《乳腺病學》[5]、《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]評定療效。臨床治愈：乳房腫塊完全消散，無紅腫熱痛表現(xiàn)，乳腺超聲檢查無慢性炎癥改變，中醫(yī)癥狀積分減少≥90%；顯效：乳房腫塊縮小>50%，但局部仍韌硬，伴隨癥狀消失，中醫(yī)癥狀積分減少60%～89%；有效：乳房腫塊有所縮小，但不足50%，伴隨癥狀有所改善，中醫(yī)癥狀積分減少40%～59%；無效：乳房腫塊未見變化或增大，甚至出現(xiàn)膿腫、潰瘍竇道，需接受手術治療，中醫(yī)癥狀積分減少<40%?？傆行?(臨床治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2臨床癥狀體征 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]評估臨床癥狀體征評分。①乳房疼痛評分：局部無疼痛，計為0分；疼痛較輕，計為2分；局部疼痛明顯，但可耐受，計為4分；疼痛劇烈，影響睡眠，計為6分。②乳房腫塊評分：局部腫塊直徑縮小<2 cm，腫塊質地較硬，或有新發(fā)腫塊，計為0分；腫塊直徑縮小2～3 cm，腫塊質地變韌，計為4分；腫塊直徑縮小>3 cm，腫塊質地變軟，計為6分。③局部皮膚狀況評分：局部皮膚顏色正常，無微熱感，計為0分；局部皮膚顏色發(fā)紅，且有弱熱感，計為4分；局部皮膚破潰，計為6分。

1.5.3Ki-67抗原檢測 2組分別于治療前后經(jīng)穿刺或刮取病灶組織行免疫組化實驗，采用人免疫組化Ki-67抗原試劑盒[上海研謹生物科技有限公司，國食藥監(jiān)械(準)字2011第3400675號]測定治療前后Ki-67抗原表達情況。以檢測的染色細胞核中有棕色顆粒判定為陽性，再經(jīng)顯微鏡觀察，若每高倍鏡視野中的肉芽腫細胞Ki-67抗原陽性細胞所占比例≥20%為高表達，若<20%為低表達。

1.5.4隨訪復發(fā) 隨訪6個月，記錄2組治療有效的患者病情復發(fā)情況。

1.6統(tǒng)計學方法 通過SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件分析各組數(shù)據(jù)，2組計數(shù)資料比較均用2檢驗；2組的計量資料以表示，比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 治療8周后，觀察組的總有效率為79.1%，顯著高于對照組的51.2%(P<0.05)。見表1。

表1 2組肉芽腫性乳腺炎患者治療8周后臨床療效比較 例(%)

2.22組癥狀體征評分比較 治療前2組患者乳房疼痛、皮膚變化、乳房腫塊評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后2組乳房疼痛、皮膚變化評分均顯著降低(P均<0.05)，乳房腫塊評分均顯著提高(P均<0.05)，且觀察組各癥狀評分均顯著低于或高于同期對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組肉芽腫性乳腺炎患者治療前后臨床癥狀評分比較分)

2.32組Ki-67抗原表達比較 治療前2組患者Ki-67抗原高表達率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組Ki-67抗原高表達率均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后的高表達率顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組肉芽腫性乳腺炎患者治療前后Ki-67抗原高表達情況比較 例(%)

2.42組復發(fā)情況比較 隨訪6個月，觀察組復發(fā)率為5.9%(2/34)，對照組復發(fā)率為18.2%(4/22)，觀察組復發(fā)率顯著低于對照組(2=7.338，P<0.05)。

3 討 論

GM是一種僅發(fā)生于乳腺小葉的以肉芽腫為主要病理改變的非哺乳期乳腺炎，病灶內(nèi)無微生物病原菌，呈非干酪樣壞死改變。該癥發(fā)生率較低，但卻屬于易反復發(fā)作的、難以治療的一種良性乳腺疾病，好發(fā)于生育后3～6年的育齡期經(jīng)產(chǎn)婦。在疾病發(fā)生急性期出現(xiàn)乳腺腫塊時，若未及時診治、積極治療，腫塊會在短時間內(nèi)迅速增大，并產(chǎn)生膿腫、潰瘍、皮下膿腫竇道，且經(jīng)久不愈[7]。GM的病因及病機尚未完全明確，多數(shù)相關研究認為可能與乳房外傷、感染、濫用避孕藥、泌乳因素、自身免疫等因素關系密切，目前尚未形成規(guī)范的治療方案，臨床針對發(fā)病初期GM，即腫塊期GM，以消除腫塊、預防病情復發(fā)為主，多采用激素、免疫抑制劑、手術治療，但激素等保守治療的藥物毒副作用較大，且停藥后易復發(fā)，不能滿足臨床治療需求，最終仍需接受手術治療；手術治療創(chuàng)傷較大，會喪失婦女的獨特特征，影響患者的心身健康，而若切除范圍較小則易引起病情復發(fā)[8-9]。

中醫(yī)根據(jù)GM發(fā)病臨床特點，將其歸屬于“乳癰”“乳漏”等范疇，主要因情志不暢、六淫邪氣進入血分，使肝失疏泄，肝氣郁結，肝郁乘脾，使脾失運化，致濕邪內(nèi)結于乳絡，加之喜食肥甘厚味，痰濕內(nèi)生，使乳絡不通，阻滯氣機，并凝結成塊，形成乳癰。當肝陰不足或肝郁化火時，熱盛肉腐則成膿，日久無力脫毒生肌，致使膿腫破潰，破潰后正氣虧虛而形成乳漏，且因痰瘀致病，使病情纏綿難愈[10-12]。由此可見，肝氣郁結、痰凝阻絡是GM發(fā)病早期主要病機，故此臨床治療應以疏肝解郁、理氣清熱、滌痰散結、化瘀通絡為治法[13]。

本研究采用自擬疏肝理氣、化瘀通絡湯加減治療，方中柴胡性輕清，味微苦，可疏肝解郁、升陽舉陷、和解表里；浙貝母可治一切癰瘍腫毒，具有清熱化痰、散結解毒功效；金銀花、連翹可清熱解毒、消炎退腫，且不傷氣血；桔梗、天花粉可清熱生津、祛痰排膿；枳殼理氣寬中、行滯消脹；瓜蔞、夏枯草清熱瀉火化痰、軟堅散結消腫；僵蠶祛風止痛、化痰散結；赤、白芍除血痹、破堅積，且可益血中之氣，益氣則血亦行矣；虎杖活血通經(jīng)、散瘀定痛、祛風利濕；當歸補氣和血、調經(jīng)止痛；川芎活血行氣、活血祛瘀，適宜瘀血阻滯各種病癥，且是血中氣藥，具有辛散、解郁、通達、止痛等功效；生甘草可調和諸藥。該方重用柴胡，以調節(jié)臟腑失衡，達到疏肝解郁之效；金銀花、桔梗等清熱解毒之品可使毒邪消散，祛痰排膿，消散癰瘡，并可解內(nèi)熱，瀉肝火；配以赤白芍、當歸等活血化瘀、養(yǎng)血和血之藥，以消散痰凝血瘀之邪，令瘀去經(jīng)通，以達疏通乳絡，使之在乳癰腫塊尚未形成膿腫及大范圍膿腔之前發(fā)揮消散乳癰之效。

現(xiàn)代藥理研究證實，四逆散(柴胡、枳殼、赤白芍、甘草)可通過刺激腎上腺，促進腎上腺皮質系統(tǒng)，發(fā)揮抗焦慮、抗抑郁、解熱、抑菌、抗炎等作用，且具有抗腫瘤、提高體液和細胞免疫功能作用[14-15]；金銀花、連翹、虎杖、天花粉等清熱解毒藥物對細菌具有廣泛抑制作用，可促進吞噬細胞的趨化和吞噬活性，以抑制炎癥因子過度釋放，并可改善白細胞黏附功能，發(fā)揮抗炎功效，從而減少組織損傷，且具有免疫原性，能促進免疫球蛋白產(chǎn)生，有較強的免疫抑制作用[16-18]；當歸、赤芍、川芎、夏枯草等活血化瘀、消腫散結藥物，可改善血液循環(huán)，降低血液黏稠度，抑制組織增生及膠原纖維合成，以縮小腫塊[19-20]。

通過對腫塊期GM進行組織細胞Ki-67抗原測定，可評估細胞增殖活性狀態(tài)，若呈高活性表達，提示炎性細胞增生越活躍，腫塊生長會進一步加快；若呈低活性表達則提示增殖周期的炎性細胞比例較低，腫塊生長較慢[21-22]。本研究結果顯示，觀察組總療效明顯優(yōu)于對照組，且觀察組治療后的各項癥狀、體征評分均優(yōu)于對照組；觀察組治療后的Ki-67抗原高表達率及復發(fā)率均低于對照組。提示相較于常規(guī)西醫(yī)激素、免疫抑制劑保守用藥方案，聯(lián)合自擬疏肝理氣、化瘀通絡湯治療腫塊期GM能改善臨床癥狀，提高治療效果，降低Ki-67抗原陽性高表達率，且可降低病情復發(fā)率。

綜上所述，在GM腫塊期聯(lián)合應用自擬疏肝理氣、化瘀通絡湯治療可通過多組分、多靶點、整體調節(jié)的治療優(yōu)勢，進一步提高臨床療效，促使乳房腫塊縮小、腫塊質地變軟，減輕乳房疼痛，預防皮膚異常改變，并可降低炎性細胞增殖活性，減少病情反復發(fā)作，值得臨床應用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。